扩展性无创产前筛查技术在染色体拷贝数变异检测中的临床应用效果评价

doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2023.08.005

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨扩展性无创产前筛查技术（NIPT-plus）在染色体拷贝数变异（微缺失/微重复）检测中的应用价值。方法选取2017—2018年在甘肃省妇幼保健院医学遗传中心进行NIPT-plus检测的孕妇10 187例，采用NIPT-plus检测孕妇血浆胎儿游离DNA（cffDNA）。对NIPT-plus检测为高风险的孕妇采用羊水染色体核型分析或低深度全基因组测序（CNV-seq）确诊，并随访至引产或分娩后3个月。结果采用NIPT-plus在10 187例孕妇中筛查出164例高风险孕妇，其中131例为染色体非整倍体异常、33例为染色体微缺失/微重复。164例NIPT-plus高风险孕妇中，有131例接受CNV-seq检测，共确诊59例，其中染色体非整倍体异常46例、染色体微缺失/微重复13例，假阳性72例。NIPT-plus筛查5~10 Mb缺失/重复的阳性预测值、敏感性和特异性均为100.00%；筛查>10 Mb的缺失/重复的阳性预测值为62.50%，敏感性为100.00%，特异性为99.97%；筛查<5 Mb的缺失/重复的阳性预测值为42.86%，敏感性为90.00%，特异性为99.88%。结论 NIPT-plus对≥5 Mb的染色体缺失/重复的检出率较高，对<5 Mb的染色体微缺失/微重复的阳性预测值较低，应进一步提高NIPT-plus对于染色体微缺失/微重复的检测性能。

关键词: 扩展性无创产前筛查技术, 染色体拷贝数变异, 低深度全基因组测序

Abstract:

Objective To investigate the application role of expanded non-invasive prenatal testing（NIPT-plus） in the determination of chromosome copy number variation（microdeletion or microduplication）. Methods A total of 10 187 pregnant women who underwent NIPT-plus were enrolled from the Genetics Center of Gansu Maternal and Child Health Hospital form 2017 to 2018. NIPT-plus was used to determine cell-free fetal DNA（cffDNA） in the plasma of pregnant women. The high-risk pregnant women in NIPT-plus were diagnosed by amniotic fluid karyotyping and copy number variation sequencing（CNV-seq） and were followed up until fetal induction or 3 months after birth. Results Among the 10 187 pregnant women，164 high-risk pregnant women were screened，of which 131 cases were at high risk for chromosome aneuploidy，and 33 cases were at high risk for chromosome microdeletion or microduplication. Totally，131 cases of 164 high-risk pregnant women received CNV-seq，and 59 positive cases were confirmed，including 46 cases of chromosome aneuploidy，13 cases of chromosome microdeletion or microduplication and 72 cases of false positivity. The positive predictive value，sensitivity and specificity of 5-10 Mb deletion or duplication for NIPT-plus were 100.00%. The positive predictive value，sensitivity and specificity of >10 Mb deletion or duplication were 62.50%，100.00% and 99.97%，respectively. The positive predictive value，sensitivity and specificity of <5 Mb deletion or duplication were 42.86%，90.00% and 99.88%，respectively. Conclusions The determination rate of NIPT-plus for chromosome deletion or duplication ≥5 Mb is high，and the positive predictive value for chromosome microdeletion or microduplication <5 Mb is low. The performance of NIPT-plus in chromosome microdeletion or microduplication should be further improved.

Key words: Expanded non-invasive prenatal testing, Chromosome copy number variation, Copy number variation sequencing

中图分类号:

R446.1

冯暄, 张庆华, 王兴, 何静, 梁济慈, 贾春暘, 蔺朋武, 朱韶华, 郝胜菊. 扩展性无创产前筛查技术在染色体拷贝数变异检测中的临床应用效果评价[J]. 检验医学, 2023, 38(8): 730-737.

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图/表 5

参考文献 18

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项目	例数	百分比/ %	NIPT-plus筛查高风险/[例（%）]
年龄
<20岁	35	0.34	1（2.86）
20~<25岁	719	7.06	18（2.50）
25~<30岁	2 998	29.43	48（1.60）
30~<35岁	2 846	27.94	47（1.65）
35~<40岁	3 164	31.06	38（1.20）
40~<45岁	408	4.00	12（2.94）
≥45岁	17	0.17	0（0）
孕周
11⁺⁶~15⁺⁶周	2 814	27.62	43（1.53）
16~19⁺⁶周	4 732	46.45	71（1.50）
20~23⁺⁶周	1 905	18.70	36（1.89）
24~27⁺⁶周	722	7.09	12（1.66）
28~31⁺⁶周	13	0.13	2（15.38）
≥32周	1	0.01	0（0）
临床指征
高龄	3 325	32.64	47（1.41）
唐筛高风险	1 287	12.63	22（1.71）
唐筛临界风险	3 020	29.65	45（1.49）
超声软指标异常	803	7.88	28（3.49）
未做唐筛	1 278	12.55	17（1.33）
其他	474	4.65	5（1.05）

项目	例数	百分比/ %	NIPT-plus筛查高风险/[例（%）]
年龄
<20岁	35	0.34	1（2.86）
20~<25岁	719	7.06	18（2.50）
25~<30岁	2 998	29.43	48（1.60）
30~<35岁	2 846	27.94	47（1.65）
35~<40岁	3 164	31.06	38（1.20）
40~<45岁	408	4.00	12（2.94）
≥45岁	17	0.17	0（0）
孕周
11⁺⁶~15⁺⁶周	2 814	27.62	43（1.53）
16~19⁺⁶周	4 732	46.45	71（1.50）
20~23⁺⁶周	1 905	18.70	36（1.89）
24~27⁺⁶周	722	7.09	12（1.66）
28~31⁺⁶周	13	0.13	2（15.38）
≥32周	1	0.01	0（0）
临床指征
高龄	3 325	32.64	47（1.41）
唐筛高风险	1 287	12.63	22（1.71）
唐筛临界风险	3 020	29.65	45（1.49）
超声软指标异常	803	7.88	28（3.49）
未做唐筛	1 278	12.55	17（1.33）
其他	474	4.65	5（1.05）

NIPT-plus筛查结果	例数	拒绝诊断/例	CNV-seq		阳性预测值/%
NIPT-plus筛查结果	例数	拒绝诊断/例	阴性/例	阳性/例	阳性预测值/%
21-三体综合征高风险	32	8	2	22	91.67
18-三体综合征高风险	11	4	2	5	71.43
13-三体综合征高风险	9	1	6	2	25.00
性染色体非整倍体异常高风险	76	15	44	17	27.87
其他非整倍体异常	3	0	3	0
CNV	33	5	15	13	39.40
合计	164	33	72	59	45.00

NIPT-plus筛查结果	例数	拒绝诊断/例	CNV-seq		阳性预测值/%
NIPT-plus筛查结果	例数	拒绝诊断/例	阴性/例	阳性/例	阳性预测值/%
21-三体综合征高风险	32	8	2	22	91.67
18-三体综合征高风险	11	4	2	5	71.43
13-三体综合征高风险	9	1	6	2	25.00
性染色体非整倍体异常高风险	76	15	44	17	27.87
其他非整倍体异常	3	0	3	0
CNV	33	5	15	13	39.40
合计	164	33	72	59	45.00

病例	NIPT-plus	染色体核型分析	CNV-seq		致病性	关联疾病	妊娠结局
病例	NIPT-plus	染色体核型分析	羊水	外周血	致病性	关联疾病	妊娠结局
1	1q21.1-q21.2dup 2.0 Mb	46，XN	46，XN	1q21.1-q21.2 dup 2.0 Mb			出生正常
2	8q24.21-q24.22dup 2.0 Mb	46，XN	8q24.21-q24.22dup 1.3 Mb	8q24.21-q24.22dup 1.3 Mb	临床意义未明		出生正常
3	4q35.2 dup 2.0 Mb	46，XN	4q35.2 dup 1.92 Mb	46，XX	临床意义未明		出生正常
4	6p21.33-p21.32dup 2.1 Mb	46，XN	46，XN	46，XX			出生正常
5	8q21.13 dup 2.1 Mb	46，XN	8q21.13 dup 1.92 Mb	8q21.13 dup 1.9 Mb	临床意义未明		出生正常
6^①	1q43dup 2.2 Mb
7	4q34.3 dup 2.2 Mb	46，XN	4q34.3 dup 1.62 Mb	4q34.3 dup 1.72 Mb	可能良性		出生正常
8	8p23.2 dup 2.3 Mb	46，XN	8p23.2 dup 2.22 Mb	8p23.2 dup 2.22 Mb	良性		出生正常
9	8p23.2 dup 2.3 Mb	46，XN	8p23.2 dup 2.28 Mb	8p23.2 dup 2.26 Mb	临床意义未明		出生正常
10^①	22q11.21 dup 2.4 Mb
11	22q11.21 del 2.4 Mb	46，XN	22q11.21del 2.48 Mb		明确致病	DiGeorge 综合征	终止妊娠
12	4p13-p12 del 2.5 Mb	46，XN	46，XN	4p13-p12 del 2.34 Mb			出生正常
13	6p21.33-p21.32dup 2.6 Mb	46，XN	46，XN	6p21.32 dup 0.26 Mb			出生正常
14	5p13.33-p15.32del 2.6 Mb	46，XN	46，XN				出生正常
15^①	4q28.1 dup 2.6 Mb
16	10q11.22-q11.23dup 2.7 Mb	46，XN	46，XN				出生正常
病例	NIPT-plus	染色体核型分析	CNV-seq		致病性	关联疾病	妊娠结局
病例	NIPT-plus	染色体核型分析	羊水	外周血	致病性	关联疾病	妊娠结局
17	16p13.11-p12.3dup 2.7 Mb	46，XN	46，XN	16p13.11-p12.3dup 2.5 Mb			出生正常
18	22q11.21del 2.9 Mb	46，XN	46，XN	46，XX			出生正常
19	22q11del 2.9 Mb	46，XN	46，XN	46，XX			出生正常
20	1p13.1-p12 dup 3.3 Mb	46，XN	46，XN	46，XX			出生正常
21	12p13.33-p11.11dup 3.4 Mb	46，XN	46，XN	46，XX			出生正常
22	5q34 del 3.6 Mb	46，XN	46，XN	5q34 del 3.5 Mb			出生正常
23	13q33.3-q34del 4.2Mb；16q24.1-q24.3dup 5.9 Mb	46，XN	13q33.3-q34del 4.86 Mb；16q23.3-q24.3dup 6.04 Mb		明确致病	智力障碍、轻度特殊面容、生长发育迟缓、心脏异常	终止妊娠
24	7q36.2-q36.3dup 4.3 Mb；14q11.2-q21.3 dup 27.4 Mb	46，XN，add（14）（q11.2-q12.3）	7q36.2-q36.3 dup 4.44 Mb；14q11.2-q21.3 dup 29.06 Mb		明确致病	神经系统异常，心脏异常	终止妊娠
25	6p24.3-p22.3 del 5.2		6p24.2-p22.3 del 5.12 Mb	46，XX	可能致病	特殊面容、语言发育落后、运动障碍等	终止妊娠
26^①	5p13.33-p15.32del 7.6 Mb
27^①	13q31.2-q32.2del 10.1 Mb
28	4p16.1-p15.2del 12.3 Mb	46，XN	46，XN	46，XX			出生正常
29	12q13.3-q21.1dup 15.0 Mb；12q21.31-q23.2dup 22.6 Mb	46，XN	46，XN	46，XX			出生正常
30	9q21.11-q31.1 del 33.5 Mb	46，XN	46，XN	46，XX			出生正常
31	12p13.33-p11.1dup 34.3 Mb	46，XN，add（12）（p13.33-p11.1）	12p13.33-p11.1dup 34.7 Mb		明确致病	12部分四体综合征	终止妊娠
32	10q.24.2-q26.3dup 35.8 Mb	46，XN，add（10）（q24.1-q26.3）	6q27del 1.74 Mb；10q24.1-q26.3 dup 37.2 Mb		明确致病	手足裂畸形3型综合征	终止妊娠
33	7p22.3-p11.2dup 55.6 Mb；7q11.21-q36.3 dup 92.3 Mb	47，XN，+7（35%）/46，XN（65%）	47，XN，+7（40%）/46，XN（60%）		明确致病	7号染色体三体综合征	终止妊娠