他汀类药物代谢相关基因检测在心脑血管疾病个体化用药中的作用

doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2019.06.003

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨他汀类药物代谢相关基因检测在心脑血管疾病患者个体化用药及血脂管理中的作用。方法选取141例心脑血管疾病患者（冠心病72例、脑梗死69例）及70名体检健康者（正常对照组）。检测所有对象血清载脂蛋白A（apo A）、载脂蛋白B（apo B）、载脂蛋白E（apo E）、脂蛋白（a）[Lp（a）]、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、游离脂肪酸（FFA）水平,同时检测他汀类药物代谢相关基因ABCB1（2677G>T）、ABCB1（3435C>T）和SLCO1B1*5（T>C）单核苷酸多态性（SNP）。在72例冠心病患者中选取41例进行他汀类药物治疗前后基因多态性与血脂水平的相关性分析。结果心脑血管疾病组血清TG、HDL-C、apo A、Lp（a）、FFA水平与正常对照组比较,差异均有统计学意义（P<0.05）;冠心病组血清TG、HDL-C、LDL-C、apo A、Lp（a）、FFA水平与正常对照组比较,差异均有统计学意义（P<0.05）;脑梗死组血清TG、HDL-C、Lp（a）水平与正常对照组比较,差异均有统计学意义（P<0.05）;其他血脂项目各组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。心脑血管疾病组、脑梗死组、冠心病组的基因分型和基因频率分布一致,均为ABCB1（2677G>T）G等位基因频率高于T等位基因频率、ABCB1（3435C>T）C等位基因频率高于T等位基因频率、SLCO1B1*5（T>C）T等位基因频率高于C等位基因频率。41例冠心病患者采用他汀类药物治疗后,血清TG、TC、LDL-C水平明显低于治疗前（P<0.05）,血清HDL-C水平明显高于治疗前（P<0.05）。不同基因型患者对他汀类药物的疗效存在明显差异（P<0.05）。结论心脑血管疾病患者血脂水平异常,同一疾病患者的基因多态性存在明显的个体差异。心脑血管疾病患者的药物基因组学检测对指导他汀类药物临床降脂治疗有重要作用。

关键词: 他汀类药物, 基因组学, 单核苷酸多态性, 冠心病, 脑梗死

Abstract:

Objective To study the individualized application of statin metabolism-related genomics in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases,and to investigate its role in blood lipid management. Methods A total of 141 patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases（72 cases of coronary heart disease and 69 cases of cerebral infarction） were enrolled,and 70 healthy subjects were enrolled as healthy control group. Serum apolipoprotein A（apo A）,apolipoprotein B（apo B）,apolipoprotein E（apo E）,lipoprotein（a）[Lp（a）],total cholesterol（TC）,triglyceride（TG）,low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）,high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）,free fatty acid（FFA） and the statin gene ABCB1（2677G>T）,ABCB1（3435C>T）and SLCO1B1*5（T>C）single nucleotide polymorphisms（SNP） were determined. Results Serum TG,HDL-C,apo A,Lp（a） and FFA levels in cardiovascular and cerebrovascular disease group had statistical significance compared with healthy control group（P<0.05）. Serum TG,HDL-C,LDL-C,apo A,Lp（a） and FFA levels in coronary heart disease group had statistical significance compared with healthy control group（P<0.05）. Serum TG,HDL-C and Lp（a） levels in cerebral infarction group had statistical significance compared with healthy control group（P<0.05）. Other blood lipid indicators had no statistical significance（P>0.05）. The genotypes and frequency distributions of cardiovascular and cerebrovascular disease group,cerebral infarction group and coronary heart disease group had consistency. ABCB1（2677G>T） G allele frequency was higher than T allele frequency,ABCB1（3435C>T） C allele frequency was higher than T allele frequency,and SLCO1B1*5（T>C） T allele frequency was higher than C allele frequency. After the treatment with statins,serum TG,TC and LDL-C levels were lower than those before treatment（P<0.05）,and serum HDL-C level was higher than that before treatment（P<0.05）. There was statistical significance in the efficiency of statins in patients with different genotypes（P<0.05）. Conclusions There are abnormal blood lipid levels in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases,and there is obvious individual difference for gene polymorphisms in patients with same disease. Pharmacogenomics detection in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases plays a role in guiding the clinical blood lipid-lowering treatment with statins.

Key words: Statins, Genomics, Single nucleotide polymorphism, Coronary heart disease, Cerebral infarction

中图分类号:

R446.1

童明宏, 丁慧, 蒋银婷, 孙寒晓, 宣彬彬, 盛慧明. 他汀类药物代谢相关基因检测在心脑血管疾病个体化用药中的作用[J]. 检验医学, 2019, 34(6): 491-497.

TONG Minghong, DING Hui, JIANG Yinting, SUN Hanxiao, XUAN Binbin, SHENG Huiming. Role of the determination of statin metabolism-related gene in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases[J]. Laboratory Medicine, 2019, 34(6): 491-497.

图/表 3

参考文献 21

[1]	MOZAFFARIAN D,BENJAMIN E J,GO A S,et al.Heart disease and stroke statistics-2016 update:a report from the American Heart Association[J]. Circulation,2016,133(4):e38-e360.
[2]	《中国心血管病报告2017》概要[J].中国循环杂志,2018,33(1):1-8.
[3]	中国心血管病报告2015[J]. 中华医学信息导报,2016,31(12):11.
[4]	张静. 从《中国成人血脂异常防治指南》更新看血脂异常的管理[J]. 中华实用诊断与治疗杂志,2017,31(1):1-3.
[5]	RODRIGUES A C,PERIN P M,PURIM S G,et al.Pharmacogenetics of OATP transporters reveals that SLCO1B1 c.388A>G variant is determinant of increased atorvastatin response[J]. Int J Mol Sci,2011,12(9):5815-5827.
[6]	MAHDY ALI K,WONNERTH A,HUBER K,et al.Cardiovascular disease risk reduction by raising HDL cholesterol-current therapies and future opportunities[J]. Br J Pharmacol,2012,167(6):1177-1194.
[7]	陈诗婷,孙津津,司冰心,等. 他汀类药物干预飞行人员冠状动脉粥样硬化的疗效观察[J]. 空军医学杂志,2017,33(3):149-152.
[8]	PRADO Y,SAAVEDRA N,ZAMBRANO T,et al.SLCO1B1 c.388A>G polymorphism is associated with HDL-C levels in response to atorvastatin in Chilean individuals[J]. Int J Mol Sci,2015,16(9):20609-20619.
[9]	贺宝霞,石磊,赵树进. 阿托伐他汀的药物基因组学研究进展[J]. 中国临床药理学杂志,2011,27(11):888-891.
[10]	梁瑜,孟真. 临床药师个体化用药服务模式探索[J]. 齐鲁医学杂志,2015,30(1):104-106.
[11]	袁小龙,高春梅,梁大虎,等. 常见药物转运体基因多态性对药动学影响及研究进展[J]. 中国医院药学杂志,2016,36(13):1144-1148.
[12]	张刚,陈磊,李灵敏,等. SLC01B1 T521C基因多态性对他汀类药物药代动力学影响的Meta分析[J]. 第三军医大学学报,2017,39(10):1036-1043.
[13]	续茜桥,徐晓宇,石秀锦,等. 药物转运体基因多态性与不同他汀类药物调脂效果及不良反应的相关性[J]. 中国药房,2017,28(32):4596-4600.
[14]	汝继玲,何晓静,邱枫,等. ABCB1基因多态性对卡马西平血药浓度的影响[J]. 中国医院药学杂志,2012,32(11):820-824.
[15]	田华,张询研,柳芳,等. ABCB1 C3435T多态性与中国人群中他汀类药物疗效关系的系统评价[J]. 中国药学杂志,2017,52(12):1083-1088.
[16]	郑林依,王爽,张峰,等. ABCB1基因多态性对心血管药物疗效的影响[J]. 中华临床医师杂志(电子版),2017,11(9):1569-1572.
[17]	LI Q,HONG J,WU J,et al.The role of common variants of ABCB1 and CYP7A1 genes in serum lipid levels and lipid-lowering efficacy of statin treatment:a meta-analysis[J]. J Clin Lipidol,2014,8( 6):618-629.
[18]	SU J,XU H,YANG J,et al.ABCB1 C3435T polymorphism and the lipid-lowering response in hypercholesterolemic patients on statins:a meta-analysis[J]. Lipids Health Dis,2015,14:122.
[19]	VOORA D,SHAH S H,SPASOJEVIC I,et al.The SLCO1B1*5 genetic variant is associated with statin-induced side effects[J]. J Am Coll Cardiol,2009,54(17):1609-1616.
[20]	NIEMI M,PASANEN M K,NEUVONEN P J,et al.Organic anion transporting polypeptide 1B1:a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake[J]. Pharmacol Rev,2011,63(1):157-181.
[21]	张丹,崔刚,张相林. 结构及基因多态性对他汀类药物药动学的影响[J]. 中国药学杂志,2018,53(1):6-9.

组别		例数	年龄（岁）		性别			TC（mmol/L）		TG（mmol/L）		LDL-C（mmol/L）
组别		例数	年龄（岁）		男性（例）	女性（例）		TC（mmol/L）		TG（mmol/L）		LDL-C（mmol/L）
心脑血管疾病组		141	70±12		89	52		4.54±1.23		2.70±2.01*		2.90±1.04
脑梗死组		69	69±12		44	25		4.38±0.93		2.31±1.33*		2.63±0.81
冠心病组		72	70±12		45	27		4.71±1.44		3.07±2.44*		3.12±1.69*
正常对照组		70	64±15		44	26		4.48±0.92		1.47±0.84		2.82±0.81
组别	HDL-C（mmol/L）			apo A（g/L）			apo B（g/L）		apo E（mg/L）		Lp（a）（g/L）		FFA（mmol/L）
心脑血管疾病组	1.02±0.31*			1.16±0.19*			0.91±0.27		44.6±18.0		1.89（1.02~4.57）*		0.65±0.38*
脑梗死组	1.09±0.36*			1.17±0.19*			0.89±0.21		44.7±13.4		1.66（1.01~3.03）*		0.58±0.27
冠心病组	0.94±0.24*			1.14±0.20*			0.93±0.31		44.6±21.6		2.68（1.07~5.88）*		0.72±0.46*
正常对照组	1.23±0.31			1.24±0.31			0.92±0.22		45.3±12.3		0.89（0.62~1.50）		0.49±0.40

组别		例数	年龄（岁）		性别			TC（mmol/L）		TG（mmol/L）		LDL-C（mmol/L）
组别		例数	年龄（岁）		男性（例）	女性（例）		TC（mmol/L）		TG（mmol/L）		LDL-C（mmol/L）
心脑血管疾病组		141	70±12		89	52		4.54±1.23		2.70±2.01*		2.90±1.04
脑梗死组		69	69±12		44	25		4.38±0.93		2.31±1.33*		2.63±0.81
冠心病组		72	70±12		45	27		4.71±1.44		3.07±2.44*		3.12±1.69*
正常对照组		70	64±15		44	26		4.48±0.92		1.47±0.84		2.82±0.81
组别	HDL-C（mmol/L）			apo A（g/L）			apo B（g/L）		apo E（mg/L）		Lp（a）（g/L）		FFA（mmol/L）
心脑血管疾病组	1.02±0.31*			1.16±0.19*			0.91±0.27		44.6±18.0		1.89（1.02~4.57）*		0.65±0.38*
脑梗死组	1.09±0.36*			1.17±0.19*			0.89±0.21		44.7±13.4		1.66（1.01~3.03）*		0.58±0.27
冠心病组	0.94±0.24*			1.14±0.20*			0.93±0.31		44.6±21.6		2.68（1.07~5.88）*		0.72±0.46*
正常对照组	1.23±0.31			1.24±0.31			0.92±0.22		45.3±12.3		0.89（0.62~1.50）		0.49±0.40

项目	例数	TC（mmol/L）	TG（mmol/L）	HDL-C（mmol/L）	LDL-C（mmol/L）
治疗前	41	4.89±1.65	2.53（1.83~4.41）	0.93±0.24	3.12±1.38
治疗后	41	3.70±1.11	1.13（0.91~1.58）	1.10±0.22	1.95±0.89
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001
项目	apo A（g/L）	apo B（g/L）	apo E（mg/L）	Lp（a）（g/L）	FFA（mmol/L）
治疗前	1.18±0.22	0.93±0.36	48.5±26.6	3.80（0.72~8.89）	0.73±0.49
治疗后	1.12±0.14	0.74±0.24	36.8±16.9	2.00（1.00~6.00）	0.51±0.22
P值	0.086	<0.001	<0.001	<0.001	0.004

项目	例数	TC（mmol/L）	TG（mmol/L）	HDL-C（mmol/L）	LDL-C（mmol/L）
治疗前	41	4.89±1.65	2.53（1.83~4.41）	0.93±0.24	3.12±1.38
治疗后	41	3.70±1.11	1.13（0.91~1.58）	1.10±0.22	1.95±0.89
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001
项目	apo A（g/L）	apo B（g/L）	apo E（mg/L）	Lp（a）（g/L）	FFA（mmol/L）
治疗前	1.18±0.22	0.93±0.36	48.5±26.6	3.80（0.72~8.89）	0.73±0.49
治疗后	1.12±0.14	0.74±0.24	36.8±16.9	2.00（1.00~6.00）	0.51±0.22
P值	0.086	<0.001	<0.001	<0.001	0.004

项目	例数	TC	TG	HDL-C	LDL-C
ABCB1（2677T>G）	41
GG基因型	11
治疗前		4.86±1.51	2.53（1.66~6.60）	1.01±0.28	1.30±0.39
治疗后		3.68±1.20*	1.05（0.84~1.31）	1.05±0.16	2.06±1.20*
GT基因型	20
治疗前		4.94±1.93	3.10（2.18~4.53）	0.88±0.17	3.12±1.59
治疗后		3.62±1.20*	1.16（0.96~1.60）	1.10±0.21	1.92±0.83*
TT基因型	10
治疗前		4.82±1.29	1.92（1.49~4.54）	0.94±0.30	2.83±1.05
治疗后		3.89±0.88	1.18（0.89~2.04）	1.15±0.31	1.90±0.65
ABCB1（3435C>T）	41
CC基因型	10
治疗前		5.40±1.71	1.90（1.34~2.83）	0.96±0.23	3.08±1.72
治疗后		4.12±1.44*	1.70（1.03~2.19）	1.07±0.27	2.08±0.90*
CT基因型	24
治疗前		4.82±1.68	1.48（1.11~2.12）	0.93±0.27	3.18±1.40
治疗后		3.56±1.07*	1.04（0.85~1.61）	1.11±0.22*	1.92±0.97*
TT基因型	7
治疗前		4.39±1.48	1.28（1.05~1.99）	0.87±0.13	2.96±0.87
治疗后		3.59±0.58	1.12（1.04~1.31）	1.08±0.17*	1.88±0.64*
SLCO1B1*5（T>C）	41
TT基因型	33
治疗前		4.76±1.65	1.63（1.14~2.26）	0.93±0.24	3.06±1.30
治疗后		3.70±1.11*	1.15（1.04~1.64）	1.09±0.22*	1.96±0.88*
CT基因型	8
治疗前		5.40±1.65	2.35（1.40~4.99）	0.90±0.23	3.38±1.77
治疗后		3.69±1.20*	1.06（0.87~2.03）	1.14±0.25*	1.94±0.98*