外周血口形红细胞增多伴巨大血小板患者分子流行病学分析

doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2025.02.012

摘要/Abstract

摘要：

目的分析外周血口形红细胞增多伴巨大血小板患者的分子流行病学特征。方法收集2022—2023年上海交通大学医学院附属瑞金医院30例口形红细胞增多伴巨大血小板患者外周血样本，进行全血细胞计数和全外显子基因测序。收集患者临床资料、基本病史和测序结果，综合分析每位患者的基因突变情况，并判断表型形成的原因。结果 30例患者中，有26例患者伴血小板减少，22例患者伴不同程度贫血。基因测序结果显示，有8例患者携带植物固醇血症相关基因（ABCG5、ABCG8）突变，其中3例ABCG5纯合突变、1例ABCG8纯合突变、2例ABCG8复合杂合突变、2例单纯ABCG5杂合突变；有5例患者携带遗传性口形红细胞增多症（HST）相关基因（PIEZO1、ABCB6）杂合突变；有2例患者携带家族性高胆固醇血症（FH）相关基因（LDLR、LDLRAP1）突变，其中1例LDLR杂合突变、1例LDLRAP1纯合突变；有1例患者携带脂质代谢异常相关基因（ABCA1）杂合突变；有2例患者携带遗传性球形红细胞增多症相关基因（SPTA1、SPTB）杂合突变，其中1例为SPTA1和SPTB双重突变；有3例患者携带血小板功能相关基因（RASGRP2、TUBB1、MYH9）复合杂合突变，其中2例RASGRP2和TUBB1复合杂合突变；有9例患者基因突变结果与表型不符合。结论遗传性基因突变、继发性因素均可导致口形红细胞增多伴巨大血小板，当患者出现类似细胞形态学改变时，可能指向多种不同疾病方向，应及时进行基因筛查，综合分析可能的病因。

关键词: 口形红细胞, 巨大血小板, 遗传性疾病, 基因突变, 全外显子基因测序

Abstract:

Objective To analyze the molecular epidemiology of patients with increased stomatocytes and giant platelets in periheral blood. Methods Peripheral blood samples were collected from 30 patients with increased stomatocytes and giant platelets at Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from 2022 to 2023 for whole blood cell count and whole-exome sequencing. The clinical data，basic medical history and sequencing results were collected，the gene mutations of each patient were comprehensively analyzed，and their causes of phenotypic formations were determined. Results Totally，26 patients were accompanied by thrombocytopenia，and 22 patients were accompanied by various degrees of anemia. The sequencing results showed that 8 patients carried mutations in ABCG5 and ABCG8 genes，which were related to phytosterolemia，including 3 homozygous mutations in ABCG5，1 homozygous mutation in ABCG8，2 complex heterozygous mutations in ABCG8 and 2 heterozygous mutations in ABCG5. Totally，5 patients carried heterozygous mutations in PIEZO1 and ABCB6 genes，which were related to hereditary stomatocytosis（HST）. Totally，2 patients carried mutations in LDLR and LDLRAP1 genes，which were related to familial hypercholesterolemia（FH），including 1 heterozygous mutation in LDLR and 1 homozygous mutation in LDLRAP1. Totally，1 patient carried heterozygous mutations in ABCA1 genes，which was related to lipid metabolism. Totally，2 patients carried mutations in SPTA1 and SPTB genes，which were related to hereditary spherocytosis，and one of them carried mutations in both genes simultaneously. Totally，3 patients carried complex heterozygous mutations in RASGRP2，TUBB1 and MYH9 genes，which were related to platelet function，and 2 patients carried complex heterozygous mutations in RASGRP2 and TUBB1，respectively. The other 9 patients carried gene mutations that did not conform to the phenotypes. Conclusions Hereditary gene mutations or secondary factors can lead to stomatocytes with giant platelets. When patients have similar morphological changes，it may point to a variety of different diseases. Timely gene screening and comprehensive analysis of the possible pathogeny are needed.

Key words: Stomatocyte, Giant platelet, Hereditary disease, Gene mutation, Whole-exome sequencing

中图分类号:

R446.11

周嘉宽, 郭平, 蔡祺, 杨铭康, 黄之玺, 薛伊伦, 华任翔, 林瀚, 李佳明, 王剑飚. 外周血口形红细胞增多伴巨大血小板患者分子流行病学分析[J]. 检验医学, 2025, 40(2): 171-177.

ZHOU Jiakuan, GUO Ping, CAI Qi, YANG Mingkang, HUANG Zhixi, XUE Yilun, HUA Renxiang, LIN Han, LI Jiaming, WANG Jianbiao. Molecular epidemiological analysis of patients with increased stomatocytes and giant platelets in peripheral blood[J]. Laboratory Medicine, 2025, 40(2): 171-177.

图/表 5

参考文献 23

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患者编号	初步临床诊断	白细胞计数/（×109·L-1）	血红蛋白/（g·L-1）	血小板计数/（×109·L-1）	口形红细胞比例/%	大血小板比例/%
1	血小板减少	4.70	106	92	15.0	27.6
2	血小板减少伴贫血	4.48	105	71	14.2	33.1
3	血小板减少伴贫血	4.55	132	66	5.0	59.5
4	血小板减少	8.87	128	76	6.5	83.7
5	血小板减少伴皮肤黄斑	19.50	123	106	32.7	41.2
6	急性下壁心肌梗死	5.71	153	173	11.4	8.0
7	血小板减少	9.24	104	211	15.0	30.0
8	腔隙性脑梗死伴血小板减少	4.72	127	80	18.0	55.0
9	血小板减少	5.34	147	93	7.0	34.0
10	血小板减少30余年	5.34	106	60	12.3	58.0
11	血小板减少	7.05	143	85	5.8	45.0
12	血小板减少3年	5.70	114	70	12.7	32.2
13	2型糖尿病血小板减少	4.60	128	82	11.5	28.0
14	腔隙性脑梗死伴血小板减少	7.10	127	77	12.0	20.0
15	血小板减少	5.55	69	70	14.0	8.0
16	血小板减少2年	6.76	125	76	5.0	50.8
17	血小板减少伴脾大	7.11	137	62	13.5	57.0
18	缺铁性贫血	4.94	56	126	13.3	29.9
19	血小板减少7年	6.43	140	47	24.0	48.5
20	全血细胞减少	4.50	101	67	5.1	54.0
21	冠心病合并血小板减少	5.99	122	88	9.9	30.8
22	血小板减少	5.13	134	99	13.9	40.6
23	白细胞、血小板均减少	3.85	127	90	12.6	28.0
24	房颤伴肾功能不全	3.09	114	120	14.5	15.6
25	血小板减少5~6年	5.20	121	54	10.0	74.0
26	房颤伴血小板减少	3.63	109	57	11.5	40.5
27	糖尿病白内障	5.23	138	106	33.0	28.9
28	肾病综合征	8.46	117	79	10.5	44.8
29	甲状腺肿瘤	7.38	110	102	11.5	31.6
30	全血细胞减少	3.28	113	87	9.8	35.4

患者编号	初步临床诊断	白细胞计数/（×109·L-1）	血红蛋白/（g·L-1）	血小板计数/（×109·L-1）	口形红细胞比例/%	大血小板比例/%
1	血小板减少	4.70	106	92	15.0	27.6
2	血小板减少伴贫血	4.48	105	71	14.2	33.1
3	血小板减少伴贫血	4.55	132	66	5.0	59.5
4	血小板减少	8.87	128	76	6.5	83.7
5	血小板减少伴皮肤黄斑	19.50	123	106	32.7	41.2
6	急性下壁心肌梗死	5.71	153	173	11.4	8.0
7	血小板减少	9.24	104	211	15.0	30.0
8	腔隙性脑梗死伴血小板减少	4.72	127	80	18.0	55.0
9	血小板减少	5.34	147	93	7.0	34.0
10	血小板减少30余年	5.34	106	60	12.3	58.0
11	血小板减少	7.05	143	85	5.8	45.0
12	血小板减少3年	5.70	114	70	12.7	32.2
13	2型糖尿病血小板减少	4.60	128	82	11.5	28.0
14	腔隙性脑梗死伴血小板减少	7.10	127	77	12.0	20.0
15	血小板减少	5.55	69	70	14.0	8.0
16	血小板减少2年	6.76	125	76	5.0	50.8
17	血小板减少伴脾大	7.11	137	62	13.5	57.0
18	缺铁性贫血	4.94	56	126	13.3	29.9
19	血小板减少7年	6.43	140	47	24.0	48.5
20	全血细胞减少	4.50	101	67	5.1	54.0
21	冠心病合并血小板减少	5.99	122	88	9.9	30.8
22	血小板减少	5.13	134	99	13.9	40.6
23	白细胞、血小板均减少	3.85	127	90	12.6	28.0
24	房颤伴肾功能不全	3.09	114	120	14.5	15.6
25	血小板减少5~6年	5.20	121	54	10.0	74.0
26	房颤伴血小板减少	3.63	109	57	11.5	40.5
27	糖尿病白内障	5.23	138	106	33.0	28.9
28	肾病综合征	8.46	117	79	10.5	44.8
29	甲状腺肿瘤	7.38	110	102	11.5	31.6
30	全血细胞减少	3.28	113	87	9.8	35.4

患者编号	突变基因	突变类型	突变相关疾病	遗传模式	判断结果
患者编号	突变基因	突变类型	突变相关疾病	遗传模式	SIFT	Polyphen2	ACMG
1	ABCG8:NM_022437.3:exon4:c.479A>G（p.Asn160Ser） ABCG8:NM_022437.3:exon6:c.786C>A（p.Asn262Lys）	复合杂合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
2	ABCG5:NM_022436.3:exon9:c.G1166A（p.R389H）	杂合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异良性	变异有害	可能致病
3	ABCG5:NM_022436.3:exon9:c.T1195C（p.F399L）	杂合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异良性	变异有害	意义不明
4	ABCG5:NM_022436.3:exon12:c.1762+1G>A	纯合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传
5	ABCG8:NM_022437.3:exon11:c.1720G>A（p.Gly574Arg ） ABCG8:NM_022437.3:exon13:c.1949T>G（p.Leu650Arg）	复合杂合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	可能致病
6	ABCG5:NM_022436.3:exon9:c.G1166A（p.R389H）	纯合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	可能致病
7	ABCG8:NM_022437.3:exon4:c.445_453del（p.A149_V151del）	纯合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传			可能致病
8	ABCG5:NM_022436.3:exon9:c.G1166A（p.R389H）	纯合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	可能致病
9	PIEZO1:NM_001142864.4:exon12:c.1441C>T（p.Arg481Cys）	杂合	脱水型HST	常染色体显性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
10	PIEZO1:NM_001142864.4:exon29:c.4072C>T（p.Arg1358Cys）	杂合	脱水型HST	常染色体显性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
11	PIEZO1:NM_001142864.4:exon34:c.4499G>A（p.Arg1500Gln）	杂合	脱水型HST	常染色体显性遗传	变异良性	可能有害	意义不明
12	ABCB6:NM_005689.4:exon11:c.1717G>A（p.Glu573Lys）	杂合	家族性假性高钾血症	常染色体显性遗传	变异有害	可能有害	意义不明
13	ABCB6:NM_005689.4:exon4:c.953delG（p.Gly318Valfs*9）	杂合	家族性假性高钾血症	常染色体显性遗传			可能致病
14	LDLR:NM_001195798.2:exon10:c.G1448A（p.W483X）	杂合	FH	常染色体显性遗传			致病性位点
15	LDLRAP1:NM_015627.2:exon4:c.C415T（p.Q139X）	纯合	FH	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	致病性位点
16	ABCA1:NM_005502.4:exon26:c.G3757A（p.E1253K）	杂合	脂质代谢异常	常染色体显性遗传	变异有害	变异良性	意义不明
17	SPTA1:NM_003126.4:exon2:c.T224C（p.I75T） SPTB:NM_001355437.2:exon25:c.G5101A（p.D1701N）	杂合	遗传性球形红细胞增多症	常染色体隐性遗传	变异良性	变异良性	意义不明
18	SPTA1（NM_003126.4）:exon44:c.6235C>T（p.Arg2079Trp）	杂合	遗传性球形红细胞增多症	常染色体隐性遗传		变异有害	意义不明
19	RASGRP2:NM_153819.1:exon9:c.874C>T（p.Arg292Trp） RASGRP2:NM_153819.1:exon10:c.1159C>T（p.Arg387Cys）	复合杂合	血小板异常型出血性疾病	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
20	TUBB1:NM_030773.3:exon4:c.445A>C（p.Thr149Pro） TUBB1:NM_030773.3:exon4:c.817C>T:（p.Leu273Phe）	符合杂合	常染色体显性巨血小板减少症	常染色体显性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
21	MYH9:NM_002473.5:exon26:c.3323A>C:（p.Glu1108Ala）	杂合	MYH9相关疾病	常染色体显性遗传	变异有害	可能有害	意义不明
22	CUBN:NM_001081.3:exon8:c.806T>G（p.Phe269Cys）	杂合	巨幼红细胞性贫血	常染色体隐性遗传	变异有害	可能有害	意义不明
23	CD36:NM_001548.3:exon4:c.204T>G（p.Phe68Leu）	杂合	冠状动脉心脏病相关	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
24	ADA2:NM_001282225.2:exon7:c.1033G>A（p.Ala345Thr）	杂合	腺苷脱氨酶2缺乏症	常染色体隐性遗传	变异有害	可能有害	意义不明
25	TMPRSS6:NM_153609.3:exon18:c.2366G>A（p.Arg789Gln）	杂合	补铁无效性缺铁性贫血	常染色体隐性遗传	变异良性	变异有害	意义不明
26	NBAS:NM_015909.4:exon8:c.586C>T（p.Gln196*）	杂合	婴儿肝衰竭综合征2型	常染色体隐性遗传			可能致病
27	ENG:NM_000118.3:exon12:c.1591A>G（p.S531G）	杂合	毛细血管扩张症	常染色体显性遗传	变异良性	变异有害	意义不明
28	GBA:NM_001005742.3:exon11:c.1448T>C（p.L483P）	杂合	戈谢病	常染色体隐性遗传	变异有害	可能有害	可能致病
29	C5:NM_001735.2:exon21:c.2782C>T（p.Arg928*）	杂合	补体成分5缺乏症	常染色体隐性遗传			可能致病
30	PSTPIP1:NM_003978.5:exon8:c.562+1G>C	杂合	自身炎症性疾病	常染色体显性遗传	变异有害	变异有害	可能致病

患者编号	突变基因	突变类型	突变相关疾病	遗传模式	判断结果
患者编号	突变基因	突变类型	突变相关疾病	遗传模式	SIFT	Polyphen2	ACMG
1	ABCG8:NM_022437.3:exon4:c.479A>G（p.Asn160Ser） ABCG8:NM_022437.3:exon6:c.786C>A（p.Asn262Lys）	复合杂合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
2	ABCG5:NM_022436.3:exon9:c.G1166A（p.R389H）	杂合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异良性	变异有害	可能致病
3	ABCG5:NM_022436.3:exon9:c.T1195C（p.F399L）	杂合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异良性	变异有害	意义不明
4	ABCG5:NM_022436.3:exon12:c.1762+1G>A	纯合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传
5	ABCG8:NM_022437.3:exon11:c.1720G>A（p.Gly574Arg ） ABCG8:NM_022437.3:exon13:c.1949T>G（p.Leu650Arg）	复合杂合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	可能致病
6	ABCG5:NM_022436.3:exon9:c.G1166A（p.R389H）	纯合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	可能致病
7	ABCG8:NM_022437.3:exon4:c.445_453del（p.A149_V151del）	纯合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传			可能致病
8	ABCG5:NM_022436.3:exon9:c.G1166A（p.R389H）	纯合	植物固醇血症	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	可能致病
9	PIEZO1:NM_001142864.4:exon12:c.1441C>T（p.Arg481Cys）	杂合	脱水型HST	常染色体显性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
10	PIEZO1:NM_001142864.4:exon29:c.4072C>T（p.Arg1358Cys）	杂合	脱水型HST	常染色体显性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
11	PIEZO1:NM_001142864.4:exon34:c.4499G>A（p.Arg1500Gln）	杂合	脱水型HST	常染色体显性遗传	变异良性	可能有害	意义不明
12	ABCB6:NM_005689.4:exon11:c.1717G>A（p.Glu573Lys）	杂合	家族性假性高钾血症	常染色体显性遗传	变异有害	可能有害	意义不明
13	ABCB6:NM_005689.4:exon4:c.953delG（p.Gly318Valfs*9）	杂合	家族性假性高钾血症	常染色体显性遗传			可能致病
14	LDLR:NM_001195798.2:exon10:c.G1448A（p.W483X）	杂合	FH	常染色体显性遗传			致病性位点
15	LDLRAP1:NM_015627.2:exon4:c.C415T（p.Q139X）	纯合	FH	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	致病性位点
16	ABCA1:NM_005502.4:exon26:c.G3757A（p.E1253K）	杂合	脂质代谢异常	常染色体显性遗传	变异有害	变异良性	意义不明
17	SPTA1:NM_003126.4:exon2:c.T224C（p.I75T） SPTB:NM_001355437.2:exon25:c.G5101A（p.D1701N）	杂合	遗传性球形红细胞增多症	常染色体隐性遗传	变异良性	变异良性	意义不明
18	SPTA1（NM_003126.4）:exon44:c.6235C>T（p.Arg2079Trp）	杂合	遗传性球形红细胞增多症	常染色体隐性遗传		变异有害	意义不明
19	RASGRP2:NM_153819.1:exon9:c.874C>T（p.Arg292Trp） RASGRP2:NM_153819.1:exon10:c.1159C>T（p.Arg387Cys）	复合杂合	血小板异常型出血性疾病	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
20	TUBB1:NM_030773.3:exon4:c.445A>C（p.Thr149Pro） TUBB1:NM_030773.3:exon4:c.817C>T:（p.Leu273Phe）	符合杂合	常染色体显性巨血小板减少症	常染色体显性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
21	MYH9:NM_002473.5:exon26:c.3323A>C:（p.Glu1108Ala）	杂合	MYH9相关疾病	常染色体显性遗传	变异有害	可能有害	意义不明
22	CUBN:NM_001081.3:exon8:c.806T>G（p.Phe269Cys）	杂合	巨幼红细胞性贫血	常染色体隐性遗传	变异有害	可能有害	意义不明
23	CD36:NM_001548.3:exon4:c.204T>G（p.Phe68Leu）	杂合	冠状动脉心脏病相关	常染色体隐性遗传	变异有害	变异有害	意义不明
24	ADA2:NM_001282225.2:exon7:c.1033G>A（p.Ala345Thr）	杂合	腺苷脱氨酶2缺乏症	常染色体隐性遗传	变异有害	可能有害	意义不明
25	TMPRSS6:NM_153609.3:exon18:c.2366G>A（p.Arg789Gln）	杂合	补铁无效性缺铁性贫血	常染色体隐性遗传	变异良性	变异有害	意义不明
26	NBAS:NM_015909.4:exon8:c.586C>T（p.Gln196*）	杂合	婴儿肝衰竭综合征2型	常染色体隐性遗传			可能致病
27	ENG:NM_000118.3:exon12:c.1591A>G（p.S531G）	杂合	毛细血管扩张症	常染色体显性遗传	变异良性	变异有害	意义不明
28	GBA:NM_001005742.3:exon11:c.1448T>C（p.L483P）	杂合	戈谢病	常染色体隐性遗传	变异有害	可能有害	可能致病
29	C5:NM_001735.2:exon21:c.2782C>T（p.Arg928*）	杂合	补体成分5缺乏症	常染色体隐性遗传			可能致病
30	PSTPIP1:NM_003978.5:exon8:c.562+1G>C	杂合	自身炎症性疾病	常染色体显性遗传	变异有害	变异有害	可能致病