GRIN1突变相关发育迟缓患儿临床特征和基因突变特点分析

doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2021.02.005

检验医学 ›› 2021, Vol. 36 ›› Issue (2): 140-146.DOI: 10.3969/j.issn.1673-8640.2021.02.005

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GRIN1突变相关发育迟缓患儿临床特征和基因突变特点分析

卢亚亚¹, 丁宇², 姚如恩³, 王依柔², 张倩文², 李群², 王剑³, 王秀敏²(), 娄丹¹()

1.河南科技大学第一附属医院儿科,河南洛阳 471000
2.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌代谢科,上海 200127
3.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心分子诊断实验室,上海 200127

收稿日期:2020-05-29 出版日期:2021-02-28 发布日期:2021-02-28
通讯作者: 王秀敏，E-mail：wangxinmin1019@126.com；娄　丹，E-mail：loudan69@163.com。
作者简介:卢亚亚, 女, 1981年生, 硕士, 主治医师, 主要从事儿童生长发育相关研究；丁　宇, 女, 1981年生, 硕士, 副主任医师, 主要从事儿科内分泌相关疾病的研究。卢亚亚与丁宇对本研究具有同等贡献,并列为第一作者。
基金资助:
上海儿童医学中心横向课题资助项目（PEGRF201506011）

Analysis of clinical and genetic characteristics of GRIN1 mutation-related underdevelopment

LU Yaya¹, DING Yu², YAO Ruen³, WANG Yirou², ZHANG Qianwen², LI Qun², WANG Jian³, WANG Xiumin²(), LOU Dan¹()

1. Department of Pediatrics,the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology,Luoyang 471000,Henan,China
2. Department of Endocrinology and Metabolism,Shanghai Children's Medical Center,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200127,China
3. Department of Medical Genetics and Molecular Diagnostic Laboratory,Shanghai Children's Medical Center,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200127,China

Received:2020-05-29 Online:2021-02-28 Published:2021-02-28
Contact: WANG Xiumin，E-mail：wangxinmin1019@126.com；LOU Dan，E-mail：loudan69@163.com。

摘要/Abstract

摘要：

目的对GRIN1基因突变相关发育迟缓患儿的临床特征及基因突变特点进行分析。方法收集2例发育迟缓患儿的临床资料,对2例患儿及其父母进行靶向基因测序（TGS）。结合文献分析发育迟缓患儿的临床特征和基因突变特点。结果 2例患儿均表现为精神发育迟缓、语言落后、运动落后,无特殊面容,无癫痫,其中1例合并矮小症。TGS结果显示,2例患儿均存在GRIN1基因变异,1例为“错义变异c.1672T>G,p.Phe558Val（杂合）”,1例为“错义变异c.1852G>A,p.Gly618Ser（杂合）”,2例患儿的父母该位点均为正常基因型。结论 2例发育迟缓患儿的GRIN1基因变异为新发现的变异。TGS有助于明确发育迟缓患儿的分子机制。

关键词: GRIN1基因, 基因突变, 发育迟缓

Abstract:

Objective To analyze clinical and genetic characteristics of GRIN1 mutation-related underdevelopment. Methods Clinical data of 2 developmental retardation children were collected,and targeted gene sequencing（TGS） was performed in the 2 children and their parents. The clinical and genetic characteristics of developmental retardation children were analyzed together with literature review. Results The 2 children showed mental retardation,language backwardness,motor backwardness,no special face or epilepsy. One of them was complicated with dwarfism. The results of TGS showed that there were mutations in GRIN1 gene of the 2 children. One had missense variant c.1672t > G,p.Phe558Val（heterozygous）,and the other had missense variant c.1852g > A,p.Gly618Ser（heterozygous）. Both of their parents were normal at the same gene loci. Conclusion GRIN1 genetic mutation on the developmental retardation children is newly discovered. TGS is helpful to make clear the molecular mechanism of developmental retardation.

Key words: GRIN1 gene, Genetic mutation, Developmental retardation

中图分类号:

Q754

卢亚亚, 丁宇, 姚如恩, 王依柔, 张倩文, 李群, 王剑, 王秀敏, 娄丹. GRIN1突变相关发育迟缓患儿临床特征和基因突变特点分析[J]. 检验医学, 2021, 36(2): 140-146.

LU Yaya, DING Yu, YAO Ruen, WANG Yirou, ZHANG Qianwen, LI Qun, WANG Jian, WANG Xiumin, LOU Dan. Analysis of clinical and genetic characteristics of GRIN1 mutation-related underdevelopment[J]. Laboratory Medicine, 2021, 36(2): 140-146.

图/表 3

参考文献 19

[1]	TRAYNELIS S F,WOLLMUTH L P,MCBAIN C J,et al.Glutamate receptor ion channels:structure,regulation,and function[J]. Pharmacol Rev,2010,62(3):405-496.
[2]	XU X X,LUO J H.Mutations of N-methyl-D-aspartate receptor subunits in epilepsy[J]. Neurosci Bull,2018,34(3):549-565.
[3]	PAOLETTI P,BELLONE C,ZHOU Q.NMDA receptor subunit diversity:impact on receptor properties,synaptic plasticity and disease[J]. Nat Rev Neurosci,2013,14(6):383-400.
[4]	LEMKE J R,GEIDER K,HELBIG K L,et al.Delineating the GRIN1 phenotypic spectrum:a distinct genetic NMDA receptor encephalopathy[J]. Neurology,2016,86(23):2171-2178.
[5]	ROSSI M,CHATRON N,LABALME A,et al.Novel homozygous missense variant of GRIN1 in two sibs with intellectual disability and autistic features without epilepsy[J]. Eur J Hum Genet,2017,25(3):376-380.
[6]	OHBA C,SHIINA M,TOHYAMA J,et al.GRIN 1 mutations cause encephalopathy with infantile-onset epilepsy,and hyperkinetic and stereotyped movement disorders[J]. Epilepsia,2015,56(6):841-848.
[7]	HAMDAN F F,GAUTHIER J,ARAKI Y,et al.Excess of de novo deleterious mutations in genes associated with glutamatergic systems in nonsyndromic intellectual disability[J]. Am J Hum Genet,2011,88(3):306-316.
[8]	CHEN W,SHIEH C,SWANGER S A,et al.GRIN1 mutation associated with intellectual disability alters NMDA receptor trafficking and function[J]. J Hum Genet,2017,62(6):589-597.
[9]	PIRONTI E,GRANATA F,CUCINOTTA F,et al.Electroclinical history of a five-year-old girl with GRIN1-related early-onset epileptic encephalopathy:a video-case study[J]. Epileptic Disord,2018,20(5):423-427.
[10]	ZEHAVI Y,MANDEL H,ZEHAVI A,et al.De novo GRIN1 mutations:an emerging cause of severe early infantile encephalopathy[J]. Eur J Med Genet,2017,60(6):317-320.
[11]	PAPA F T,MANCARDI M M,FRULLANTI E,et al.Personalized therapy in a GRIN1 mutated girl with intellectual disability and epilepsy[J]. Clin Dysmorphol,2018,27(1):18-20.
[12]	PADEROVA J,DRABOVA J,HOLUBOVA A,et al.Under the mask of Kabuki syndrome:elucidation of genetic-and phenotypic heterogeneity in patients with Kabuki-like phenotype[J]. Eur J Med Genet,2018,61(6):315-321.
[13]	彭镜,尹飞,姜玉斌,等. 儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识[J]. 中华儿科杂志,2018,56(11):806-810.
[14]	沈永年,王慕逖. 矮身材儿童诊治指南[J]. 中华儿科杂志,2008,46(6):428-430.
[15]	SULTAN M,AFZAL M,QURESHI S M,et al.Etiology of short stature in children[J]. J Coll Physicians Surg Pak,2008,18(8):493-497.
[16]	MCBAIN C J,DICHIARA T J,KAUER J A.Activation of metabotropic glutamate receptors differentially affects two classes of hippocampal interneurons and potentiates excitatory synaptic transmission[J]. J Neurosci,1994,14(7):4433-4445.
[17]	GANDAL M J,ANDERSON R L,BILLINGSLEA E N,et al.Mice with reduced NMDA receptor expression:more consistent with autism than schizophrenia?[J]. Genes Brain Behav,2012,11(6):740-750.
[18]	UMEMORI J,TAKAO K,KOSHIMIZU H,et al.ENU-mutagenesis mice with a non-synonymous mutation in Grin1 exhibit abnormal anxiety-like behaviors,impaired fear memory,and decreased acoustic startle response[J]. BMC Res Notes,2013,6(1):203.
[19]	BERTRAND A T,CHIKHAOUI K,YAOU R B, et al.Clinical and genetic heterogeneity in laminopathies[J]. Biochem Soc Trans,2011,39(6):1687-1692.

病例序号	参考文献	基因突变位点	变异影响蛋白	变异类型	临床表型特点
1	[4]	c.649C>T	p.Arg217Trp	纯和	严重智力发育落后、运动障碍
2	[4]	c.649C>T	p.Arg217Trp	纯和	严重智力发育落后、运动障碍
3	[5]	c.679G>C	p.Asp227His	纯和	严重智力发育落后、运动障碍
4	[5]	c.679G>C	p.Asp227His	纯和	严重智力发育落后、运动障碍、刻板动作
5	[4]	c.1654A>C	p.Ser549Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
6	[4]	c.1656C>A	p.Asp552Glu	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫、皮质性视损伤
7	[6]	c.1656C>A	p.Asp552Glu	杂合	严重智力发育落后、癫痫
8	[4]	c.1666C>T	p.Gln556*	纯和	死亡
9	[4]	c.1666C>T	p.Gln556*	纯和	死亡
10	[4]	c.1666C>T	p.Gln556*	纯和	死亡
11	[4]	c.1670C>G	p.Pro557Arg	杂合	严重智力发育落后
12		c.1672T>G	p. Phe558Val	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
13	[7]	c.1679-1681 dupGCA	p.Ser560dup	杂合	严重智力发育落后、癫痫、皮质性视损伤
14	[4]	c.1852G>C	p.Gly618Arg	杂合	严重智力发育落后
15		c.1852G>A	p.Gly618Ser	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、矮小症
16	[4]	c.1858G>C	p.Gly620Arg	杂合	严重智力发育落后
17	[8]	c.1858G>A	p.G620R	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
18	[8]	c.1858G>C	p.G620R	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
19	[6]	c.1923G>A	p.Met641Ile	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
20	[9]	c.1921A>T	p.Met641Leu	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
21	[4]	c.1933G>T	p.Ala645Ser	杂合	严重智力发育落后、癫痫、皮质性视损伤
22	[4]	c.1940A>C	p.Tyr647Ser	杂合	严重智力发育落后、癫痫
23	[6]	c.1950C>G	p.Asn650Lys	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
24	[7]	c.1984G>A	p.Glu662Lys	杂合	中等智力发育落后
25	[10]	c.2063C>A	p. Ser688Tyr	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
26	[11]	c.2179A>G	p.Met727Val	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
病例序号	参考文献	基因突变位点	变异影响蛋白	变异类型	临床表型特点
27	[4]	c.2443G>A	p.Gly815Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
28	[4]	c.2443G>A	p.Gly815Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫、皮质性视损伤
29	[6]	c.2443G>A	p.Gly815Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫、皮质性视损伤
30	[4]	c.2444G>T	p.Gly815Val	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
31	[4]	c.2449T>C	p.Phe817Leu	杂合	严重智力发育落后
32	[4]	c.2449T>C	p.Phe817Leu	杂合	智力发育落后、运动障碍
33	[12]	c.2470A >T	p.Asn824Tyr	杂合	中等智力发育落后、长窄脸、长向上-倾斜的眼睑,蓝色巩膜,斜视,高窄上颚,齿间距大,大耳畸形,低置耳,耳廓畸形
34	[10]	c.2479G>A	p.Gly827Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
35	[4]	c.2479G>A	p.Gly827Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
36	[4]	c.2479G>A	p.Gly827Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
37	[4]	c.2479G>A	p.Gly827Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
38	[4]	c.2530C>T	p.Arg844Cys	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
39	[4]	c.2530C>T	p.Arg844Cys	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫

病例序号	参考文献	基因突变位点	变异影响蛋白	变异类型	临床表型特点
1	[4]	c.649C>T	p.Arg217Trp	纯和	严重智力发育落后、运动障碍
2	[4]	c.649C>T	p.Arg217Trp	纯和	严重智力发育落后、运动障碍
3	[5]	c.679G>C	p.Asp227His	纯和	严重智力发育落后、运动障碍
4	[5]	c.679G>C	p.Asp227His	纯和	严重智力发育落后、运动障碍、刻板动作
5	[4]	c.1654A>C	p.Ser549Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
6	[4]	c.1656C>A	p.Asp552Glu	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫、皮质性视损伤
7	[6]	c.1656C>A	p.Asp552Glu	杂合	严重智力发育落后、癫痫
8	[4]	c.1666C>T	p.Gln556*	纯和	死亡
9	[4]	c.1666C>T	p.Gln556*	纯和	死亡
10	[4]	c.1666C>T	p.Gln556*	纯和	死亡
11	[4]	c.1670C>G	p.Pro557Arg	杂合	严重智力发育落后
12		c.1672T>G	p. Phe558Val	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
13	[7]	c.1679-1681 dupGCA	p.Ser560dup	杂合	严重智力发育落后、癫痫、皮质性视损伤
14	[4]	c.1852G>C	p.Gly618Arg	杂合	严重智力发育落后
15		c.1852G>A	p.Gly618Ser	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、矮小症
16	[4]	c.1858G>C	p.Gly620Arg	杂合	严重智力发育落后
17	[8]	c.1858G>A	p.G620R	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
18	[8]	c.1858G>C	p.G620R	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
19	[6]	c.1923G>A	p.Met641Ile	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
20	[9]	c.1921A>T	p.Met641Leu	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
21	[4]	c.1933G>T	p.Ala645Ser	杂合	严重智力发育落后、癫痫、皮质性视损伤
22	[4]	c.1940A>C	p.Tyr647Ser	杂合	严重智力发育落后、癫痫
23	[6]	c.1950C>G	p.Asn650Lys	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
24	[7]	c.1984G>A	p.Glu662Lys	杂合	中等智力发育落后
25	[10]	c.2063C>A	p. Ser688Tyr	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
26	[11]	c.2179A>G	p.Met727Val	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
病例序号	参考文献	基因突变位点	变异影响蛋白	变异类型	临床表型特点
27	[4]	c.2443G>A	p.Gly815Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
28	[4]	c.2443G>A	p.Gly815Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫、皮质性视损伤
29	[6]	c.2443G>A	p.Gly815Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫、皮质性视损伤
30	[4]	c.2444G>T	p.Gly815Val	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
31	[4]	c.2449T>C	p.Phe817Leu	杂合	严重智力发育落后
32	[4]	c.2449T>C	p.Phe817Leu	杂合	智力发育落后、运动障碍
33	[12]	c.2470A >T	p.Asn824Tyr	杂合	中等智力发育落后、长窄脸、长向上-倾斜的眼睑,蓝色巩膜,斜视,高窄上颚,齿间距大,大耳畸形,低置耳,耳廓畸形
34	[10]	c.2479G>A	p.Gly827Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
35	[4]	c.2479G>A	p.Gly827Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
36	[4]	c.2479G>A	p.Gly827Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
37	[4]	c.2479G>A	p.Gly827Arg	杂合	严重智力发育落后、运动障碍
38	[4]	c.2530C>T	p.Arg844Cys	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫
39	[4]	c.2530C>T	p.Arg844Cys	杂合	严重智力发育落后、运动障碍、癫痫

GRIN1突变相关发育迟缓患儿临床特征和基因突变特点分析

Analysis of clinical and genetic characteristics of GRIN1 mutation-related underdevelopment

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[1]	陈月梅, 金咏梅, 曾婷婷, 蒋能刚, 廖红艳. FLT3-ITD等多种基因突变原发性急性髓系白血病伴BCR-ABL1患者实验室检测结果分析[J]. 检验医学, 2022, 37(4): 365-369.
[2]	袁牧歌, 吴文坚, 胡朝晖, 陈嘉昌, 于世辉, 欧小华, 毛琳琳, 吴海艳. 靶向捕获高通量测序技术在检测早期乳腺癌胚系突变中的应用价值[J]. 检验医学, 2021, 36(3): 325-329.
[3]	郑洪雪, 陈瑶, 殷丽萍, 李辛, 丁宇, 李娟, 王秀敏. Sotos综合征患儿临床特征及基因变异分析[J]. 检验医学, 2021, 36(2): 130-134.
[4]	朱勇琳, 王绿娅, 鄢盛恺. 低密度脂蛋白受体基因突变及功能检测和临床应用进展[J]. 检验医学, 2021, 36(12): 1287-1291.
[5]	师越, 董冬. 循环肿瘤DNA在肾细胞癌中的应用研究进展[J]. 检验医学, 2020, 35(9): 952-956.
[6]	陈慧娟, 王景, 王爱琴. 基于高通量靶向测序的常见实体肿瘤基因突变图谱研究[J]. 检验医学, 2020, 35(7): 710-715.
[7]	杜金龙, 冯燕, 李恒涛. 实时荧光定量PCR结合探针检测MP的临床价值及MP耐药情况分析[J]. 检验医学, 2020, 35(6): 535-539.
[8]	李菁原, 叶向军, 卢兴国, 陈燕, 刘卓燕, 徐阳, 叶向军. 慢性髓细胞白血病BCR-ABL1阳性伴CALR突变1例报道[J]. 检验医学, 2020, 35(3): 287-289.
[9]	孙烨, 郭平, 熊树民, 吴蓉, 康向东. 肥大细胞白血病临床和实验室检查回顾分析[J]. 检验医学, 2019, 34(2): 180-184.
[10]	高万芹, 张勤, 朱琳, 吴斌, 何文涛, 张庭禄, 赵长新. 慢性乙型肝炎患者HBV基因型分析及对6种核苷类药物的耐药性[J]. 检验医学, 2019, 34(11): 994-997.
[11]	李金洁, 刁艳君, 李蕊, 苏明权, 马越云, 郝晓柯, 杨柳. 高通量测序技术检测乳腺癌患者BRCA1、BRCA2基因的意义[J]. 检验医学, 2019, 34(11): 1026-1031.
[12]	周钢, 钟焱. 焦磷酸测序检测分析BRAF基因突变方法的建立[J]. 检验医学, 2018, 33(12): 1127-1131.
[13]	何成山综述, 马晨芸, 陆志成审校. 乙型肝炎病毒Pre-S/S区基因突变对乙型肝炎病毒表面抗原检测的影响[J]. 检验医学, 2018, 33(10): 949-953.
[14]	徐冰, 傅庆子, 杨艳玲, 沈丽君. 线粒体基因m.3700G>A突变作为线粒体疾病发生筛查位点的可靠性评估[J]. 检验医学, 2017, 32(4): 262-266.
[15]	蒋玲丽, 肖艳群, 王雪亮, 鲍芸, 杨依绡, 王华梁. 上海地区表皮生长因子受体基因突变检测室间质量评价[J]. 检验医学, 2017, 32(11): 1055-1058.