Notch1 mRNA和Dickkopf-1在评估非小细胞肺癌患者帕博利珠单抗治疗反应性中的价值

doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2024.07.002

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨Notch1 mRNA和Dickkopf-1在评估非小细胞肺癌（NSCLC）患者帕博利珠单抗治疗反应性中的价值。方法选取2020年7月—2022年9月邯郸市中心医院NSCLC患者169例（NSCLC组）、良性肺结节患者168例（对照组）。收集所有患者的临床资料，检测NSCLC组治疗前和帕博利珠单抗治疗3周、6周，对照组入组时的血清Notch1 mRNA相对表达量和Dickkopf-1水平。评估NSCLC患者帕博利珠单抗治疗6周后的治疗反应性[疾病进展（PD）、疾病控制（DC）]。采用受试者工作特征（ROC）曲线评价治疗前Notch1 mRNA、Dickkopf-1判断帕博利珠单抗治疗反应性的效能。采用Logistic回归模型分析帕博利珠单抗治疗反应性的影响因素。结果 NSCLC组治疗前、治疗3周和治疗6周的血清Notch1 mRNA相对表达量和Dickkopf-1水平均高于对照组（P<0.001）。NSCLC组治疗前、治疗3周和治疗6周的血清Notch1 mRNA相对表达量和Dickkopf-1水平依次降低（P<0.001）。PD组与DC组之间年龄、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、临床分期、淋巴转移、远隔转移、分化程度、程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达和治疗前、治疗3周、治疗6周血清Notch1 mRNA相对表达量、Dickkopf-1水平差异均有统计学意义（P<0.05）。血清Notch1 mRNA和Dickkopf-1单项检测和联合检测评估帕博利珠单抗治疗反应性的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.791、0.796、0.861。调整混杂因素后，治疗前高Notch1 mRNA组、高Dickkopf-1组PD风险分别是低Notch1 mRNA组、低Dickkopf-1组的3.517倍、3.326倍[比值比（OR）值分别为3.517、3.326，95%可信区间（CI）分别为2.159~5.728、2.211~5.003]。结论血清Notch1 mRNA表达和Dickkopf-1水平与帕博利珠单抗治疗反应性有关，可作为评估治疗反应性的有效指标。

关键词: Dickkopf-1, Notch1, 非小细胞肺癌, 帕博利珠单抗, 治疗反应性

Abstract:

Objective To investigate the roles of Notch1 mRNA and Dickkopf-1 in assessing the therapeutic responsiveness of pembrolizumab in non-small cell lung cancer （NSCLC）patients. Methods Totally，169 patients with NSCLC treated in Handan Central Hospital from July 2020 to September 2022 were enrolled as observation group，and 168 patients with benign lung nodules were enrolled as control group. The clinical data of all the patients were collected，and the relative expression of serum Notch1 mRNA and Dickkopf-1 level in control group before treatment and at 3 and 6 weeks after pembrolizumab treatment were determined. The therapeutic responsiveness [disease progression （PD），disease control （DC）] at 6 weeks after pembrolizumab treatment in NSCLC patients was evaluated. Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the efficacy of Notch1 mRNA and Dickkopf-1 in judging the therapeutic responsiveness of pembrolizumab before treatment. Logistic regression model was used to analyze the influencing factors of therapeutic responsiveness of pembrolizumab. Results Serum Notch1 mRNA relative expression and Dickkopf-1 level in NSCLC group were higher than those in control group before treatment and at 3 and 6 weeks after treatment（P<0.001）. The relative expression of serum Notch1 mRNA and Dickkopf-1 level in NSCLC group were decreased successively before treatment and at 3 and 6 weeks after treatment （P<0.001）. There was statistical significance in age，the Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG） score，clinical stage，lymphatic metastasis，distant metastasis，differentiation degree，programmed cell death-ligand 1（PD-L1）expression and serum Notch1 mRNA relative expression and Dickkopf-1 level before treatment and at 3 and 6 weeks after treatment between PD group and DC group（P<0.05）. The areas under curves （AUC） of serum Notch1 mRNA and Dickkopf-1 in assessing the therapeutic responsiveness of pembrolizumab were 0.791，0.796 and 0.861，respectively. After adjusting for confounding factors，the risk probabilities of PD in high Notch1 mRNA group and high Dickkopf-1 group before treatment were 3.517 times and 3.326 times higher than those in low Notch1 mRNA group and low Dickkopf-1 group [odds ratios （OR） were 3.517 and 3.326，95% confidence intervals （CI） were 2.159-5.728 and 2.211-5.003，respectively]. Conclusions Serum Notch1 mRNA relative expression and Dickkopf-1 level are related to pembrolizumab therapeutic responsiveness，which can be used as effective indicators to evaluate therapeutic responsiveness.

Key words: Dickkopf-1, Notch1, Non-small cell lung cancer, Pembrolizumab, Therapeutic responsiveness

中图分类号:

R446.1

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图/表 6

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基因名称	正向引物（5'~3'）	反向引物（5'~3'）
Notch1	GGTGAACTGCTCTGAGGAGATC	GGATTGCAGTCGTCCACGTTGA
GAPDH	TGATGGGTGTGAACCACGAG	CCCTTCCACGATGCCAAAGT

基因名称	正向引物（5'~3'）	反向引物（5'~3'）
Notch1	GGTGAACTGCTCTGAGGAGATC	GGATTGCAGTCGTCCACGTTGA
GAPDH	TGATGGGTGTGAACCACGAG	CCCTTCCACGATGCCAAAGT

组别	例数	Dickkopf-1/ （pg·mL-¹）	Notch1 mRNA
NSCLC组	169
治疗前		57.28±12.36*	3.91±0.73*
治疗3周		42.97±9.25*#	2.48±0.52*#
治疗6周		33.08±8.92*#△	1.71±0.46*#△
对照组	168	25.87±5.62	1.15±0.38

组别	例数	Dickkopf-1/ （pg·mL-¹）	Notch1 mRNA
NSCLC组	169
治疗前		57.28±12.36*	3.91±0.73*
治疗3周		42.97±9.25*#	2.48±0.52*#
治疗6周		33.08±8.92*#△	1.71±0.46*#△
对照组	168	25.87±5.62	1.15±0.38

组别	例数	性别			年龄/岁		吸烟史/ [例（%）]		肿瘤家族史/ [例（%）]	ECOG评分
组别	例数	男/[例（%）]	女/[例（%）]		年龄/岁		吸烟史/ [例（%）]		肿瘤家族史/ [例（%）]	0~1分/ [例（%）]	2分/ [例（%）]
PD组	42	27（64.29）	15（35.71）		70.73±5.42		17（40.48）		4（9.52）	22（52.38）	20（47.62）
DCR组	127	85（66.93）	42（33.07）		68.61±5.07		50（39.37）		38（90.48）	93（73.23）	34（26.77）
统计值		0.099			2.309		0.016		0	6.309
P值		0.753			0.022		0.899		0.989	0.012
组别	临床分期				肿瘤直径		病理类型
组别	Ⅲb期/ [例（%）]	Ⅳ期/ [例（%）]			<5 cm/ [例（%）]	≥5 cm/ [例（%）]	腺癌/ [例（%）]			鳞癌/ [例（%）]	其他/ [例（%）]
PD组	23（54.76）	19（45.24）			19（45.24）	23（54.76）	29（69.05）			10（23.81）	3（7.14）
DCR组	47（37.01）	80（62.99）			57（44.88）	70（55.12）	86（67.72）			31（24.41）	10（7.87）
统计值	4.1				0.002		0.035
P值	0.043				0.968		0.983
组别	淋巴转移/ [例（%）]	远隔转移/ [例（%）]			PD-L1			分化程度/[例（%）]
组别	淋巴转移/ [例（%）]	远隔转移/ [例（%）]			50％~89％/[例（%）]		≥90％/[例（%）]	低分化	中分化		高分化
PD组	21（50.00）	18（42.86）			32（76.19）		10（23.81）	8（19.05）	28（66.67）		6（14.29）
DCR组	87（68.50）	29（22.83）			72（56.69）		55（43.31）	14（11.02）	72（56.69）		41（32.28）
统计值	4.685	6.303			5.069			2.087
P值	0.03	0.012			0.024			0.037
组别	Dickkopf-1/（pg·mL^-1）						Notch1 mRNA
组别	治疗前	治疗3周		治疗6周			治疗前		治疗3周	治疗6周
PD组	68.05±14.27	48.62±9.81		38.94±9.03			4.45±0.76		2.89±0.55	2.11±0.43
DCR组	53.72±13.08	41.10±9.19		31.14±8.78			3.73±0.69		2.34±0.53	1.58±0.46
统计值	6.016	4.52		4.956			5.715		5.776	6.576
P值	<0.001	<0.001		<0.001			<0.001		<0.001	<0.001