Expert consensus on the clinical application of AFP，AFP-L3% and DCP using GALAD and GALAD-like models in hepatocellular carcinoma

doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2023.07.001

Abstract

Abstract:

Primary hepatocellular carcinoma （HCC） is a prevalent world-wide malignancy. Half of the newly developed HCC occurs in China. Optimizing the strategies for high-risk surveillance and early diagnosis is pivotal for improving 5-year survival. Constructing the scientific non-invasive determination technologies feasible for medical and healthcare institutions is a key route for elevating the efficacies in HCC diagnosis and follow-up. Based on the international and Chinese guidelines，expert consensus statements，literatures and evidence-based clinical practice experiences，this consensus published by the Clinical Laboratory Society of Chinese Association for Rehabilitation Medicine puts forward the clinical implications，application subjects，determination techniques and result interpretations for GALAD and GALAD-like models based on alpha-fetoprotein （AFP），alpha-fetoprotein heterogeneity-L3%（AFP-L3%），and des-gamma-carboxy prothrombin（DCP）. The compile of this consensus statement aims to address and push the reasonable model application of the triple-biomarker（AFP， AFP-L3%， DCP）determinations thus to maximize the clinical efficacies and help improving HCC high-risk surveillance，early diagnosis and prognosis.

Key words: Alpha-fetoprotein, Alpha-fetoprotein heterogeneity-L3%, Des-gamma-carboxy prothrombin, GALAD model, Hepatocellular carcinoma

CLC Number:

R446.7

Clinical Laboratory Society of Chinese Association for Rehabilitation Medicine , Molecular Diagnostics Society of Shanghai Medical Association , Tumor Immunology Branch of Shanghai Society for Immunology , Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine , Shanghai Center for Clinical Laboratory, Clinical Laboratory Society of Chinese Association of Integrative Medicine , Clinical Laboratory Society of Shanghai Anticancer Association , Tumor Markers Society of Shanghai Anticancer Association . Expert consensus on the clinical application of AFP，AFP-L3% and DCP using GALAD and GALAD-like models in hepatocellular carcinoma[J]. Laboratory Medicine, 2023, 38(7): 607-623.

Figures/Tables 2

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[107]	SHIH S T, CROWLEY S, SHEU J C. Cost-effectiveness analysis of a two-stage screening intervention for hepatocellular carcinoma in Taiwan[J]. J Formos Med Assoc, 2010, 109(1):39-55. DOI URL
[108]	RIMAL N, IKEDA S, TAKETA K, et al. Mass screening for early detection of hepatocellular carcinoma by setting a high-risk population with α-fetoprotein and its glycoforms[J]. Hepatol Res, 1997, 9(1):9-19. DOI URL

编号	指南/共识名称	相关描述	发布组织/机构	发布时间
1	《亚太临床实践指南：乙肝的管理（2015）》^[75]	肝癌筛查：超声检查，AFP、DCP、AFP-L3%单独或联合检测，用于HCC的监测	亚太肝病学会	2016年
2	《多学科甲胎蛋白异质体临床应用专家共识》^[19]	1）AFP-L3%检测适用于CLD、肝纤维化、肝硬化等高危人群和肝癌患者病程、疗效等的动态监测； 2）对于低水平AFP人群，AFP-L3%可辅助预测、诊断PHC； 3）AFP-L3%有助于良性、恶性肝病的鉴别诊断； 4）AFP-L3%可作为独立标志物监测PHC的预后和复发	上海市医学会分子诊断专科分会	2017年
3	《亚太临床实践指南：肝细胞癌的管理（2017）》^[33]	1）AFP不推荐用于小肝癌的确诊； 2）HCC患者血清DCP异常升高，是HCC的特异性标志物，在HCC早期诊断中，DCP优于AFP； 3）DCP、AFP-L3%常用于HCC诊断，单独或联合检测是早期检测HCC有效且经济的策略	亚太肝病学会	2017年
4	《EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理（2018）》^[76]	AFP、DCP、AFP-L3%等是已经广泛应用或正在应用的HCC早期诊断血清学检测指标	EASL	2018年
5	《NCCN肝胆癌诊疗指南（2020.V1版）》^[77]	AFP和DCP联合使用，在以HCV^①为对照的肝癌的早期筛查中优于单独使用任何一种生物标志物。	NCCN	2020年
6	《肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识（2020 版）》^[78]	1）AFP-L3%是肝癌细胞特有的，其比例会随癌变程度的加重而升高，因此也可作为PHC的检测指标； 2）DCP作为肝癌肿瘤标志物已进入临床应用阶段	中华医学会肝病学分会肝癌学组	2020年
7	《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2020》^[79]	约有30%的肝癌患者AFP水平正常，应检测AFP-L3，还可联合检测 α-L- 岩藻苷酶、DCP和微小RNA等	中国临床肿瘤学会	2020年
8	《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》^[80]	AFP、AFP-L3%、DCP可作为临床筛查、诊断HCC的标志物，结合患者影像学表现	欧美同学会医师协会肝胆分会	2020年
9	《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》^[81]	血清AFP-L3、DCP也可作为肝癌早期诊断标志物，特别是对于血清AFP阴性人群	国家卫生健康委员会	2020年
10	《肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识》^[82]	1）目前，AFP、AFP-L3%、DCP是临床上常用于检测和辅助诊断HCC 的血清学标志物； 2）对于HCC 高危患者，尤其AFP 阴性患者，建议联合检测AFP、AFP-L3%和DCP，同时结合肝脏超声检查结果，以进一步提高HCC早期筛查检出率； 3）对于AFP水平轻度升高者，除动态监测AFP水平变化外，建议联合检测AFP-L3%、DCP，结合肝脏炎症状况，以提高HCC鉴别诊断准确率	中华医学会检验医学分会	2020年
11	《原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020年版）》^[65]	血清 AFP 联合 AFP-L3%和DCP检测，可提高早期肝癌的检出率	中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会	2021年
12	《原发性肝癌二级预防共识（2021年版）》^[83]	1）AFP仍为筛查早期HCC的首选血清学指标，与DCP和AFP-L3%联合检测，可提高早期HCC的诊断率； 2）血清AFP阴性或轻度升高者，在动态观察的基础上联合检测DCP和AFP-L3%等，可以提高HCC早期诊断率	中华医学会肝病学分会	2021年
13	《2021日本肝病学会（JSH）共识建议：肝细胞癌的管理（更新版）》^[84]	1）极高危人群：建议间隔3~4个月检测AFP、DCP、AFP-L3%等肿瘤标志物，并进行影像学检查； 2）高危人群：建议间隔6个月检测AFP、DCP、AFP-L3%等肿瘤标志物，并进行超声检查	JSH	2021年
14	《病毒性肝炎健康管理专家共识（2021年）》^[85]	DCP、AFP、AFP-L3%是诊断HCC的重要指标，三者可互为补充	中华医学会健康管理学分会	2021年
15	《血液标志物用于临床肝细胞癌早期筛查的专家共识》^[86]	对于AFP升高或不升高者，均可联合检测AFP-L3%和DCP，以提高早期HCC检出率	中华预防医学会感染性疾病防控分会	2021年
16	《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》^[1]	1）血清 AFP 是诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标； 2）对于血清 AFP 阴性人群，可以借助 DCP、微小RNA、AFP-L3%检测和类 GALAD 模型进行早期诊断	国家卫生健康委员会	2022年
17	《中国人群肝癌筛查指南（2022，北京）》^[18]	1）AFP-L3是AFP岩藻糖基化的变异体，主要出现在肝癌患者体内，AFP-L3/AFP比值可进一步排除其他造成AFP上调因素的影响； 2）DCP可有效鉴别血清 AFP 阴性的早期肝癌，可作为 AFP 的补充检测指标； 3）JSH已将DCP和AFP-L3%与AFP并列为HCC高危人群的常规早筛标志物	国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心	2022年
18	《原发性肝癌三级预防共识（2022年版）》^[87]	1）根治性治疗前高水平血清AFP和/或AFP-L3%、DCP是HCC复发的危险因素； 2）可采用血清AFP和/或AFP-L3%、DCP联合腹部超声，或多参数磁共振成像、动态增强电子计算机断层扫描常规监测HCC肝内复发； 3）常规监测过程中发现可疑结节或伴有血清AFP>20 ng/mL和/或AFP-L3%>10%、DCP>40 mAU/mL时，应启动HCC复发加强监测流程	中华医学会肝病学分会	2022年
19	《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^[5]	1）AFP、AFP-L3%是诊断HCC的重要指标； 2）DCP是诊断HCC的另一个重要指标，可与AFP互为补充	中华医学会肝病学分会	2023年

编号	指南/共识名称	相关描述	发布组织/机构	发布时间
1	《亚太临床实践指南：乙肝的管理（2015）》^[75]	肝癌筛查：超声检查，AFP、DCP、AFP-L3%单独或联合检测，用于HCC的监测	亚太肝病学会	2016年
2	《多学科甲胎蛋白异质体临床应用专家共识》^[19]	1）AFP-L3%检测适用于CLD、肝纤维化、肝硬化等高危人群和肝癌患者病程、疗效等的动态监测； 2）对于低水平AFP人群，AFP-L3%可辅助预测、诊断PHC； 3）AFP-L3%有助于良性、恶性肝病的鉴别诊断； 4）AFP-L3%可作为独立标志物监测PHC的预后和复发	上海市医学会分子诊断专科分会	2017年
3	《亚太临床实践指南：肝细胞癌的管理（2017）》^[33]	1）AFP不推荐用于小肝癌的确诊； 2）HCC患者血清DCP异常升高，是HCC的特异性标志物，在HCC早期诊断中，DCP优于AFP； 3）DCP、AFP-L3%常用于HCC诊断，单独或联合检测是早期检测HCC有效且经济的策略	亚太肝病学会	2017年
4	《EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理（2018）》^[76]	AFP、DCP、AFP-L3%等是已经广泛应用或正在应用的HCC早期诊断血清学检测指标	EASL	2018年
5	《NCCN肝胆癌诊疗指南（2020.V1版）》^[77]	AFP和DCP联合使用，在以HCV^①为对照的肝癌的早期筛查中优于单独使用任何一种生物标志物。	NCCN	2020年
6	《肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识（2020 版）》^[78]	1）AFP-L3%是肝癌细胞特有的，其比例会随癌变程度的加重而升高，因此也可作为PHC的检测指标； 2）DCP作为肝癌肿瘤标志物已进入临床应用阶段	中华医学会肝病学分会肝癌学组	2020年
7	《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2020》^[79]	约有30%的肝癌患者AFP水平正常，应检测AFP-L3，还可联合检测 α-L- 岩藻苷酶、DCP和微小RNA等	中国临床肿瘤学会	2020年
8	《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》^[80]	AFP、AFP-L3%、DCP可作为临床筛查、诊断HCC的标志物，结合患者影像学表现	欧美同学会医师协会肝胆分会	2020年
9	《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》^[81]	血清AFP-L3、DCP也可作为肝癌早期诊断标志物，特别是对于血清AFP阴性人群	国家卫生健康委员会	2020年
10	《肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识》^[82]	1）目前，AFP、AFP-L3%、DCP是临床上常用于检测和辅助诊断HCC 的血清学标志物； 2）对于HCC 高危患者，尤其AFP 阴性患者，建议联合检测AFP、AFP-L3%和DCP，同时结合肝脏超声检查结果，以进一步提高HCC早期筛查检出率； 3）对于AFP水平轻度升高者，除动态监测AFP水平变化外，建议联合检测AFP-L3%、DCP，结合肝脏炎症状况，以提高HCC鉴别诊断准确率	中华医学会检验医学分会	2020年
11	《原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020年版）》^[65]	血清 AFP 联合 AFP-L3%和DCP检测，可提高早期肝癌的检出率	中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会	2021年
12	《原发性肝癌二级预防共识（2021年版）》^[83]	1）AFP仍为筛查早期HCC的首选血清学指标，与DCP和AFP-L3%联合检测，可提高早期HCC的诊断率； 2）血清AFP阴性或轻度升高者，在动态观察的基础上联合检测DCP和AFP-L3%等，可以提高HCC早期诊断率	中华医学会肝病学分会	2021年
13	《2021日本肝病学会（JSH）共识建议：肝细胞癌的管理（更新版）》^[84]	1）极高危人群：建议间隔3~4个月检测AFP、DCP、AFP-L3%等肿瘤标志物，并进行影像学检查； 2）高危人群：建议间隔6个月检测AFP、DCP、AFP-L3%等肿瘤标志物，并进行超声检查	JSH	2021年
14	《病毒性肝炎健康管理专家共识（2021年）》^[85]	DCP、AFP、AFP-L3%是诊断HCC的重要指标，三者可互为补充	中华医学会健康管理学分会	2021年
15	《血液标志物用于临床肝细胞癌早期筛查的专家共识》^[86]	对于AFP升高或不升高者，均可联合检测AFP-L3%和DCP，以提高早期HCC检出率	中华预防医学会感染性疾病防控分会	2021年
16	《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》^[1]	1）血清 AFP 是诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标； 2）对于血清 AFP 阴性人群，可以借助 DCP、微小RNA、AFP-L3%检测和类 GALAD 模型进行早期诊断	国家卫生健康委员会	2022年
17	《中国人群肝癌筛查指南（2022，北京）》^[18]	1）AFP-L3是AFP岩藻糖基化的变异体，主要出现在肝癌患者体内，AFP-L3/AFP比值可进一步排除其他造成AFP上调因素的影响； 2）DCP可有效鉴别血清 AFP 阴性的早期肝癌，可作为 AFP 的补充检测指标； 3）JSH已将DCP和AFP-L3%与AFP并列为HCC高危人群的常规早筛标志物	国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心	2022年
18	《原发性肝癌三级预防共识（2022年版）》^[87]	1）根治性治疗前高水平血清AFP和/或AFP-L3%、DCP是HCC复发的危险因素； 2）可采用血清AFP和/或AFP-L3%、DCP联合腹部超声，或多参数磁共振成像、动态增强电子计算机断层扫描常规监测HCC肝内复发； 3）常规监测过程中发现可疑结节或伴有血清AFP>20 ng/mL和/或AFP-L3%>10%、DCP>40 mAU/mL时，应启动HCC复发加强监测流程	中华医学会肝病学分会	2022年
19	《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》^[5]	1）AFP、AFP-L3%是诊断HCC的重要指标； 2）DCP是诊断HCC的另一个重要指标，可与AFP互为补充	中华医学会肝病学分会	2023年

编号	纳入人群		区域分布	AUC（95%CI）	临界值	敏感性^①/ %	特异性^①/ %	参考文献
编号	HCC	非HCC	区域分布	AUC（95%CI）	临界值	敏感性^①/ %	特异性^①/ %	参考文献
1	合计394例。其中酒精性肝病相关HCC 108例、HCV感染相关HCC 43例、HBV感染相关HCC 30例、HBV+HCV感染相关HCC 2例、NASH相关HCC 29例、其他病因HCC 182例	合计439例。其中酒精性肝病相关CLD 70例、HCV感染相关CLD 74例、HBV感染相关CLD 58例、HBV+HCV感染相关CLD 6例、NASH相关CLD 93例、其他病因CLD 138例	英国队列，合计833例，包括伯明翰670例、纽卡斯尔163例	所有分期HCC人群为0.966 2，早期HCC为0.955 3	-0.63	93.00	89.00	[17]
1			英国队列，合计833例，包括伯明翰670例、纽卡斯尔163例		-0.63	86.00		[17]
2	合计2 430例。其中HCV感染相关HCC 1 179例、HBV感染相关HCC 493例、酒精性肝病相关HCC 652例、其他病因HCC 106例	合计4 404例。其中HCV感染相关CLD 1 682例、HBV感染相关CLD 1 066例、酒精性肝病相关CLD1 283例、其他病因CLD 52例、胆管癌/胰腺癌患者229例、健康体检者92名	国际多中心队列，合计6 834例，包括日本4 476例、德国1 278例、英国833例、中国247例	英国队列：0.97（0.96~0.98），	-0.63	91.60	89.70	[16]
				早期HCC 0.93（0.90~0.96）；	-0.63	80.20	89.70
				日本队列：0.93（0.92~0.94），	-1.95	81.40	89.10
				早期HCC 0.91（0.90~0.92），	-1.95	82.10	81.60
				HCV相关HCC 0.92（0.91~0.93），	-1.95	88.80	75.30
				HBV相关HCC 0.93（0.92~0.95）；	-1.95	79.60	92.10
				德国队列：0.94（0.93~0.96），	-0.68	88.40	88.20
				HCV相关HCC 0.93（0.90~0.97），	-0.68	83.60	86.50
				HBV相关HCC 0.94（0.91~0.98），	-0.68	78.10	94.00
3	合计5 919例	合计1 745例。其中良性肝病1 745例	中国（上海）单中心队列，合计7 664例	0.960（0.955~0.964）	-0.33	91.90	86.80	[30]
4	合计602例。其中HBV感染相关HCC 513例、其他病因HCC 89例	合计923例。其中CLD 468例、健康对照367名、ICC 88例	中国多中心队列，合计1 525例，其中福建295例、云南127例、上海1 103例	所有分期HCC 0.903（0.884~0.920），	-1.82	75.99 （71.80~ 79.90）	87.98（85.20~ 90.40）	[13]
4	合计602例。其中HBV感染相关HCC 513例、其他病因HCC 89例	合计923例。其中CLD 468例、健康对照367名、ICC 88例	中国多中心队列，合计1 525例，其中福建295例、云南127例、上海1 103例	早期（BCLC 0~A期）HCC为0.869（0.845~0.891）	-3.20	84.62 （79.00~ 89.20）	73.34（69.80~ 76.70）	[13]
5	合计292例。其中HCV感染相关HCC 124例、NAFLD相关HCC 51例、酒精相关HCC 65例、HBV感染相关HCC 38例、其他病因HCC 14例	合计649例。其中HCV感染相关CLD 233例、NAFLD^② 154例、酒精相关CLD 128例、HBV感染相关CLD 88例、其他病因CLD 46例	国际多中心队列，合计941例，其中美国 598例、欧洲+亚洲343例	0.92（0.90~0.95）	-1.18	85.00 （79.00~ 90.00）	87.00 （82.00~ 91.00）	[89]
6	合计344例。其中酒精相关HCC 38例、HBV感染相关HCC 57例、HCV感染相关HCC 170例、NASH相关HCC 30例、病毒/酒精性肝病相关HCC 41例、其他病因HCC 8例	合计592例。其中酒精性肝病相关CLD 85例、HBV感染相关CLD 50例、HCV感染相关CLD 273例、NASH 49例、病毒/酒精性肝病相关CLD 101例、其他病因CLD 34例	美国多中心队列，合计936例，其中梅奥诊所291例、NCI EDRN^③队列645例	梅奥诊所队列：0.95（0.93~0.97），	-0.76	91.00 （84.00~ 96.00）	85.00 （79.00~ 90.00）	[92]
				HCV相关HCC 0.95（0.90~1.00），	-0.53	94.00 （83.00~ 99.00）	85.00 （68.00~ 95.00）
				NASH相关HCC 0.89（0.81~0.97），	-0.85	87.00 （69.00~ 96.00）	84.00 （70.00~ 93.00）
				BCLC 0~A期HCC 0.92（0.88~0.96）；	-1.18	92.00 （82.00~ 97.00）	79.00 （73.00~ 85.00）
				NCI EDRN 队列：0.88（0.85~0.91），	-0.17	76.00 （70.00~ 82.00）	86.00 （82.00~ 89.00）
				HBV相关HCC 0.94（0.88~0.99）	-1.25	83.00 （69.00~ 92.00）	100.00 （85.00~ 100.00）
				HCV相关HCC 0.89（0.86~0.92）	-0.17	79.00 （70.00~ 85.00）	85.00 （80.00~ 89.00）
7	合计152例，均为NASH相关HCC	合计594例，均为NASH/NAFLD	国际多中心队列，合计746例，其中德国357例、日本389例	所有分期HCC 0.96（0.94~0.98）；	-1.334	91.20	90.91	[12]
				符合米兰标准HCC 0.91（0.84~0.97）；	-1.334	84.00	90.91
				BCLC A期 HCC 0.92（0.86~0.98）；	-1.334	86.21	90.91
				无肝硬化BCLC A期HCC 0.943（0.859~1.000）	-1.334	85.71	93.41
8	合计242例。其中HBV感染相关HCC 135例、HCV感染相关HCC 106例、酒精相关HCC 1例	合计383例。其中HBV感染相关CLD 149例、HCV感染相关CLD 133例、酒精相关CLD 1例、ICC/HCC-ICC 50例、健康对照50名	中国（吉林）单中心队列，合计625例	0.891（0.864~0.918）	0.946	81.80	79.90	[15]
9	合计196例。其中HBV感染相关HCC 52例、HCV感染相关HCC 84例、其他病因HCC 60例	合计377例。其中HBV感染相关CLD 130例、HCV感染相关CLD 139例、其他病因CLD 108例	德国（杜伊斯堡）单中心队列，合计573例	所有病因HCC 0.97（0.96~0.98）	-0.63	88.30	95.00	[93]
				HBV相关HCC 0.96（0.93~0.98）	-0.63	76.90	95.40
				HCV相关HCC 0.98（0.96~1.00）	-0.63	89.30	95.70
				其他病因HCC 0.99（0.97~1.00）	-0.63	96.70	93.50
10	合计122例。其中酒精相关HCC 41例、HBV感染相关HCC 11例、HCV感染相关HCC 27例、NAFLD相关HCC 26例、其他病因HCC 17例	合计145例肝硬化。其中酒精相关肝硬化51例、HBV感染相关肝硬化11例、HCV感染相关肝硬化18例、NAFLD相关肝硬化34例、其他病因肝硬化31例	德国（柏林）单中心队列，合计267例	训练集 0.902 3（0.858 4~0.946 3）；	-0.814 1	82.50	83.33	[90]
				验证集 0.897 0（0.823 1 ~0.971 0）；	-0.539 6	81.08	88.10
				全部纳入人群 0.900 0（0.862 0 ~0.938 0）	-0.637 3	81.20	85.51
11	合计80例。其中HBV感染相关HCC 68例、酒精相关HCC 5例、其他病因HCC 7例	合计227例。其中HBV感染相关CLD 40例、HBV感染相关肝硬化67例、脂肪性肝硬化 6例、酒精性肝病相关肝硬化18例、其他病因肝硬化9例、健康对照87名	中国（杭州）单中心队列，合计307例	0.925（0.890~0.960）	-0.63	95.00	57.10	[103]
12	合计122例^④。其中HCC伴肝硬化45例、HBV感染相关HCC 88例、HCV感染相关HCC 3例、脂肪肝相关HCC 1例、其他病因HCC 34例	合计125例。其中肝硬化46例、HBV感染相关CLD 72例、HCV感染相关CLD 4例、脂肪性肝病20例、其他病因CLD 26例	中国（广州）单中心队列，合计247例	0.899（0.833~0.941）	-1.20	77.90 （69.80~ 84.40）	91.20 （84.90~ 95.00）	[104]

编号	纳入人群		区域分布	AUC（95%CI）	临界值	敏感性^①/ %	特异性^①/ %	参考文献
编号	HCC	非HCC	区域分布	AUC（95%CI）	临界值	敏感性^①/ %	特异性^①/ %	参考文献
1	合计394例。其中酒精性肝病相关HCC 108例、HCV感染相关HCC 43例、HBV感染相关HCC 30例、HBV+HCV感染相关HCC 2例、NASH相关HCC 29例、其他病因HCC 182例	合计439例。其中酒精性肝病相关CLD 70例、HCV感染相关CLD 74例、HBV感染相关CLD 58例、HBV+HCV感染相关CLD 6例、NASH相关CLD 93例、其他病因CLD 138例	英国队列，合计833例，包括伯明翰670例、纽卡斯尔163例	所有分期HCC人群为0.966 2，早期HCC为0.955 3	-0.63	93.00	89.00	[17]
1			英国队列，合计833例，包括伯明翰670例、纽卡斯尔163例		-0.63	86.00		[17]
2	合计2 430例。其中HCV感染相关HCC 1 179例、HBV感染相关HCC 493例、酒精性肝病相关HCC 652例、其他病因HCC 106例	合计4 404例。其中HCV感染相关CLD 1 682例、HBV感染相关CLD 1 066例、酒精性肝病相关CLD1 283例、其他病因CLD 52例、胆管癌/胰腺癌患者229例、健康体检者92名	国际多中心队列，合计6 834例，包括日本4 476例、德国1 278例、英国833例、中国247例	英国队列：0.97（0.96~0.98），	-0.63	91.60	89.70	[16]
				早期HCC 0.93（0.90~0.96）；	-0.63	80.20	89.70
				日本队列：0.93（0.92~0.94），	-1.95	81.40	89.10
				早期HCC 0.91（0.90~0.92），	-1.95	82.10	81.60
				HCV相关HCC 0.92（0.91~0.93），	-1.95	88.80	75.30
				HBV相关HCC 0.93（0.92~0.95）；	-1.95	79.60	92.10
				德国队列：0.94（0.93~0.96），	-0.68	88.40	88.20
				HCV相关HCC 0.93（0.90~0.97），	-0.68	83.60	86.50
				HBV相关HCC 0.94（0.91~0.98），	-0.68	78.10	94.00
3	合计5 919例	合计1 745例。其中良性肝病1 745例	中国（上海）单中心队列，合计7 664例	0.960（0.955~0.964）	-0.33	91.90	86.80	[30]
4	合计602例。其中HBV感染相关HCC 513例、其他病因HCC 89例	合计923例。其中CLD 468例、健康对照367名、ICC 88例	中国多中心队列，合计1 525例，其中福建295例、云南127例、上海1 103例	所有分期HCC 0.903（0.884~0.920），	-1.82	75.99 （71.80~ 79.90）	87.98（85.20~ 90.40）	[13]
4	合计602例。其中HBV感染相关HCC 513例、其他病因HCC 89例	合计923例。其中CLD 468例、健康对照367名、ICC 88例	中国多中心队列，合计1 525例，其中福建295例、云南127例、上海1 103例	早期（BCLC 0~A期）HCC为0.869（0.845~0.891）	-3.20	84.62 （79.00~ 89.20）	73.34（69.80~ 76.70）	[13]
5	合计292例。其中HCV感染相关HCC 124例、NAFLD相关HCC 51例、酒精相关HCC 65例、HBV感染相关HCC 38例、其他病因HCC 14例	合计649例。其中HCV感染相关CLD 233例、NAFLD^② 154例、酒精相关CLD 128例、HBV感染相关CLD 88例、其他病因CLD 46例	国际多中心队列，合计941例，其中美国 598例、欧洲+亚洲343例	0.92（0.90~0.95）	-1.18	85.00 （79.00~ 90.00）	87.00 （82.00~ 91.00）	[89]
6	合计344例。其中酒精相关HCC 38例、HBV感染相关HCC 57例、HCV感染相关HCC 170例、NASH相关HCC 30例、病毒/酒精性肝病相关HCC 41例、其他病因HCC 8例	合计592例。其中酒精性肝病相关CLD 85例、HBV感染相关CLD 50例、HCV感染相关CLD 273例、NASH 49例、病毒/酒精性肝病相关CLD 101例、其他病因CLD 34例	美国多中心队列，合计936例，其中梅奥诊所291例、NCI EDRN^③队列645例	梅奥诊所队列：0.95（0.93~0.97），	-0.76	91.00 （84.00~ 96.00）	85.00 （79.00~ 90.00）	[92]
				HCV相关HCC 0.95（0.90~1.00），	-0.53	94.00 （83.00~ 99.00）	85.00 （68.00~ 95.00）
				NASH相关HCC 0.89（0.81~0.97），	-0.85	87.00 （69.00~ 96.00）	84.00 （70.00~ 93.00）
				BCLC 0~A期HCC 0.92（0.88~0.96）；	-1.18	92.00 （82.00~ 97.00）	79.00 （73.00~ 85.00）
				NCI EDRN 队列：0.88（0.85~0.91），	-0.17	76.00 （70.00~ 82.00）	86.00 （82.00~ 89.00）
				HBV相关HCC 0.94（0.88~0.99）	-1.25	83.00 （69.00~ 92.00）	100.00 （85.00~ 100.00）
				HCV相关HCC 0.89（0.86~0.92）	-0.17	79.00 （70.00~ 85.00）	85.00 （80.00~ 89.00）
7	合计152例，均为NASH相关HCC	合计594例，均为NASH/NAFLD	国际多中心队列，合计746例，其中德国357例、日本389例	所有分期HCC 0.96（0.94~0.98）；	-1.334	91.20	90.91	[12]
				符合米兰标准HCC 0.91（0.84~0.97）；	-1.334	84.00	90.91
				BCLC A期 HCC 0.92（0.86~0.98）；	-1.334	86.21	90.91
				无肝硬化BCLC A期HCC 0.943（0.859~1.000）	-1.334	85.71	93.41
8	合计242例。其中HBV感染相关HCC 135例、HCV感染相关HCC 106例、酒精相关HCC 1例	合计383例。其中HBV感染相关CLD 149例、HCV感染相关CLD 133例、酒精相关CLD 1例、ICC/HCC-ICC 50例、健康对照50名	中国（吉林）单中心队列，合计625例	0.891（0.864~0.918）	0.946	81.80	79.90	[15]
9	合计196例。其中HBV感染相关HCC 52例、HCV感染相关HCC 84例、其他病因HCC 60例	合计377例。其中HBV感染相关CLD 130例、HCV感染相关CLD 139例、其他病因CLD 108例	德国（杜伊斯堡）单中心队列，合计573例	所有病因HCC 0.97（0.96~0.98）	-0.63	88.30	95.00	[93]
				HBV相关HCC 0.96（0.93~0.98）	-0.63	76.90	95.40
				HCV相关HCC 0.98（0.96~1.00）	-0.63	89.30	95.70
				其他病因HCC 0.99（0.97~1.00）	-0.63	96.70	93.50
10	合计122例。其中酒精相关HCC 41例、HBV感染相关HCC 11例、HCV感染相关HCC 27例、NAFLD相关HCC 26例、其他病因HCC 17例	合计145例肝硬化。其中酒精相关肝硬化51例、HBV感染相关肝硬化11例、HCV感染相关肝硬化18例、NAFLD相关肝硬化34例、其他病因肝硬化31例	德国（柏林）单中心队列，合计267例	训练集 0.902 3（0.858 4~0.946 3）；	-0.814 1	82.50	83.33	[90]
				验证集 0.897 0（0.823 1 ~0.971 0）；	-0.539 6	81.08	88.10
				全部纳入人群 0.900 0（0.862 0 ~0.938 0）	-0.637 3	81.20	85.51
11	合计80例。其中HBV感染相关HCC 68例、酒精相关HCC 5例、其他病因HCC 7例	合计227例。其中HBV感染相关CLD 40例、HBV感染相关肝硬化67例、脂肪性肝硬化 6例、酒精性肝病相关肝硬化18例、其他病因肝硬化9例、健康对照87名	中国（杭州）单中心队列，合计307例	0.925（0.890~0.960）	-0.63	95.00	57.10	[103]
12	合计122例^④。其中HCC伴肝硬化45例、HBV感染相关HCC 88例、HCV感染相关HCC 3例、脂肪肝相关HCC 1例、其他病因HCC 34例	合计125例。其中肝硬化46例、HBV感染相关CLD 72例、HCV感染相关CLD 4例、脂肪性肝病20例、其他病因CLD 26例	中国（广州）单中心队列，合计247例	0.899（0.833~0.941）	-1.20	77.90 （69.80~ 84.40）	91.20 （84.90~ 95.00）	[104]