A risk prediction model for depressive disorders in children based on serum amino acids and cytokines

Abstract

Abstract:

Objective To establish a nomogram model for predicting the risk of depressive disorders in children based on serum amino acids and cytokines，and to evaluate its clinical efficacy. Methods A total of 103 children with depressive disorders （depressive disorder group） from Shanghai Mental Health Center from January to October 2024 and 54 healthy children undergoing physical examinations （healthy control group） were enrolled. Ten cytokines and 23 amino acids in serum of all the subjects were determined by flow cytometry and liquid chromatography-tandem mass spectrometry，respectively. Variates were screened by LASSO regression analysis and multivariate Logistic regression analysis. A nomogram model based on the screened variates was established. The clinical efficacy was evaluated by receiver operating characteristic （ROC） curve，Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test and clinical decision curve. Results Serum levels of tryptophan，phenylalanine，threonine，arginine，methionine，alanine，asparagine，glutamic acid，leucine，lysine，proline，tyrosine，valine，ornithine，5-hydroxytryptamine（5-HT），kynurenine，5-hydroxyindoleacetic acid（5-HIAA），interferon-alpha（IFN-α），interleukin-5（IL-5），interleukin-1beta（IL^-1β），interferon-gamma（IFN-γ），tumor necrosis factor-alpha（TNF-α），interleukin-10（IL^-10），interleukin-6（IL-6）and interleukin-2（IL-2） showed statistical significance between depressive disorder group and healthy control group（P<0.1）. Five variates（arginine，asparagine，glutamic acid，5-HT and IL-2）were selected using LASSO regression analysis. Decreased levels of arginine，asparagine and 5-HT，along with elevated levels of glutamic acid and IL-2，were all independent risk factors for the development of depressive disorders in children（P<0.05）. The nomogram prediction model constructed based on the 5 selected variates had an area under curve（AUC） of 0.961 for diagnosing depressive disorder，with an internal validation AUC of 0.939. The predicted probability of the nomogram model showed good agreement with the actual probability（Hosmer-Lemeshow test P=0.510 6）. The model demonstrated high net benefit rates within the threshold probability range of 0.02% to 98.00%，with a maximum net benefit rate of 0.6. Conclusions The nomogram prediction model based on arginine，asparagine，glutamic acid，5-HT and IL-2 demonstrates high efficacy in the diagnosis of childhood depressive disorders and may serve as an auxiliary tool for diagnosing depression in children.

Key words: Amino acid, Cytokine, Nomogram prediction model, Depressive disorder, Children

CLC Number:

R446.1

JIN Weifeng, LI Dan, WANG Mengxia, PAN Nuoxuan, ZHANG Hong, LIN Ping. A risk prediction model for depressive disorders in children based on serum amino acids and cytokines[J]. Laboratory Medicine, 2025, 40(7): 666-672.

Figures/Tables 7

References 29

[1]	World Health Organization. Depressive disorder(depression)[EB/OL]. (2023-03-31)[2025-03-06].https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression.
[2]	YOUNG J J, SILBER T, BRUNO D, et al. Is there progress? An overview of selecting biomarker candidates for major depressive disorder[J]. Front Psychiatry, 2016,7:72.
[3]	WILLIAMS J W Jr, NOËL P H, CORDES J A, et al. Is this patient clinically depressed?[J]. JAMA, 2002, 287(9):1160-1170.
[4]	《青少年抑郁障碍中西医结合防治指南》编写组, 中华中医药学会心身医学分会, 中华医学会心身医学分会, 等. 青少年抑郁障碍中西医结合防治指南[J]. 北京中医药大学学报, 2024, 47(6):874-888.
[5]	王春艳, 林秀金, 晏颖萱, 等. 青少年发生焦虑、抑郁的影响因素及相关机制研究进展[J]. 广西医学, 2024, 46(7):955-960.
[6]	LEE M S, PASSAROTTI A M. Editorial:addressing the challenges in the diagnosis of depressive disorder in children and adolescents[J]. Front Psychiatry, 2022,13:1011301.
[7]	GAMMOH O, ALJABALI A A A, TAMBUWALA M M. Plasma amino acids in major depressive disorder:between pathology to pharmacology[J]. EXCLI J, 2024,23:62-78.
[8]	MARTIN C, TANSEY K E, SCHALKWYK L C, et al. The inflammatory cytokines:molecular biomarkers for major depressive disorder?[J]. Biomark Med, 2015, 9(2):169-180.
[9]	World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders:clinical descriptions and diagnostic guidelines[M]. Geneva: World Health Organization, 1992.
[10]	MERUELO A D, BRUMBACK T, NAGEL B J, et al. Neuroimaging markers of adolescent depression in the National Consortium on Alcohol and Neurodevelopment in Adolescence(NCANDA)study[J]. J Affect Disord, 2021,287:380-386.
[11]	KENDLER K S, OHLSSON H, SUNDQUIST J, et al. Family genetic risk scores and the genetic architecture of major affective and psychotic disorders in a swedish national sample[J]. JAMA Psychiatry, 2021, 78(7):735-743. DOI PMID
[12]	OGAWA S, KOGA N, HATTORI K, et al. Plasma amino acid profile in major depressive disorder:analyses in two independent case-control sample sets[J]. J Psychiatr Res, 2018,96:23-32.
[13]	YU X, QIAN-QIAN L, CONG Y, et al. Reduction of essential amino acid levels and sex-specific alterations in serum amino acid concentration profiles in children with autism spectrum disorder[J]. Psychiatry Res, 2021,297:113675.
[14]	BUSPAVANICH P, ADLI M, HIMMERICH H, et al. Faster speed of onset of the depressive episode is associated with lower cytokine serum levels(IL-2,-4,-6,-10,TNF-α and IFN-γ)in patients with major depression[J]. J Psychiatr Res, 2021,141:287-292.
[15]	YOSHIMURA R, KISHI T, IWATA N. Plasma levels of IL-6 in patients with untreated major depressive disorder:comparison with catecholamine metabolites[J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2019,15:2655-2661.
[16]	BARBOSA S, KHALFALLAH O, FORHAN A, et al. Serum cytokines associated with behavior:a cross-sectional study in 5-year-old children[J]. Brain Behav Immun, 2020,87:377-387.
[17]	HE Y, LI W, WANG Y, et al. Major depression accompanied with inflammation and multiple cytokines alterations:evidences from clinical patients to macaca fascicularis and LPS-induced depressive mice model[J]. J Affect Disord, 2020,271:262-271.
[18]	LIU M, HE J, RUAN C, et al. Simultaneous measurement of amino acid enantiomers in the serum of late-life depression patients using convenient LC-MS/MS method with Nα-(5-fluoro-2,4-dinitrophenyl)-l-leucinamide derivatization[J]. J Pharm Biomed Anal, 2023,230:115387.
[19]	KRIVOSOVA M, GRENDAR M, HRTANEK I, et al. Potential major depressive disorder biomarkers in pediatric population-a pilot study[J]. Physiol Res, 2020, 69(3):S523-S532.
[20]	HESS S, BAKER G, GYENES G, et al. Decreased serum L-arginine and L-citrulline levels in major depression[J]. Psychopharmacology(Berl), 2017, 234(21):3241-3247.
[21]	FAN M, GAO X, LI L, et al. The association between concentrations of arginine,ornithine,citrulline and major depressive disorder:a meta-analysis[J]. Front Psychiatry, 2021,12:686973.
[22]	PU J, LIU Y, ZHANG H, et al. An integrated meta-analysis of peripheral blood metabolites and biological functions in major depressive disorder[J]. Mol Psychiatry, 2021, 26(8):4265-4276.
[23]	BORROTO-ESCUELA D O, AMBROGINI P, CHRUŚCICKA B, et al. The role of central serotonin neurons and 5-HT heteroreceptor complexes in the pathophysiology of depression:a historical perspective and future prospects[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(4):1927.
[24]	MONCRIEFF J, COOPER R E, STOCKMANN T, et al. The serotonin theory of depression:a systematic umbrella review of the evidence[J]. Mol Psychiatry, 2023, 28(8):3243-3256.
[25]	ERRITZOE D, GODLEWSKA B R, RIZZO G, et al. Brain serotonin release is reduced in patients with depression:a [11C]Cimbi-36 positron emission tomography study with a d-amphetamine challenge[J]. Biol Psychiatry, 2023, 93(12):1089-1098.
[26]	HO C S H, TAY G W N, WEE H N, et al. The utility of amino acid metabolites in the diagnosis of major depressive disorder and correlations with depression severity[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(3):2231.
[27]	BIAN X, ZHOU N, ZHAO Y, et al. Identification of proline,1-pyrroline-5-carboxylate and glutamic acid as biomarkers of depression reflecting brain metabolism using carboxylomics,a new metabolomics method[J]. Psychiatry Clin Neurosci, 2023, 77(4):196-204.
[28]	孟云, 李博. 血尿酸水平IL-2IL-6和TNF-α水平与抑郁症患者抑郁症状及躯体化症状评分的相关性分析[J]. 河北医学, 2021, 27(10):1647-1652.
[29]	SUHEE F I, SHAHRIAR M, ISLAM S M A, et al. Elevated serum IL-2 levels are associated with major depressive disorder:a case-control study[J]. Clin Pathol, 2023,16:2632010X231180797.

组别	例数	色氨酸/（μg·mL^-1）	苯丙氨酸/（μg·mL^-1）	苏氨酸/（μg·mL^-1）	精氨酸/（μg·mL^-1）
抑郁障碍组	103	12.04（9.48，15.14）	16.28（13.22，18.87）	18.55（14.82，20.20）	12.28（9.42，15.66）
正常对照组	54	15.41（13.62，19.65）	17.56（15.45，20.59）	20.20（17.22，20.20）	18.26（15.05，22.20）
统计值		4 072.0	3 351.0	3 374.0	4 618.0
P值		<0.001	0.035	0.023	<0.001
组别	甲硫氨酸/（μg·mL^-1）		丙氨酸/（μg·mL^-1）	天冬酰胺/（μg·mL^-1）	天冬氨酸/（μg·mL^-1）
抑郁障碍组	3.56（2.78，4.55）		46.47（36.67，53.00）	7.11（5.16，9.33）	7.05（5.52，9.91）
正常对照组	4.60（3.85，5.72）		53.00（42.90，53.00）	10.80（8.70，12.70）	7.07（5.78，8.02）
统计值		3 921.5	3 422.0	4 324.5	2 620.5
P值		<0.001	0.014	<0.001	0.551
组别	谷氨酸/（μg·mL^-1）		甘氨酸/（μg·mL^-1）	组氨酸/（μg·mL^-1）	亮氨酸/（μg·mL^-1）
抑郁障碍组	32.38（23.44，41.87）		30.46（24.09，34.70）	16.01（13.23，19.18）	19.42（15.74，23.24）
正常对照组	25.20（20.00，28.70）		29.02（24.56，34.21）	15.26（13.09，18.25）	25.67（21.20，27.10）
统计值		1 662.5	2 585.0	2 516.0	4 101.0
P值		<0.001	0.465	0.325	<0.001
组别	异亮氨酸/（μg·mL^-1）		赖氨酸/（μg·mL^-1）	脯氨酸/（μg·mL^-1）	丝氨酸/（μg·mL^-1）
抑郁障碍组	4.74（3.91，5.70）		30.29（23.97，35.40）	26.77（21.74，32.29）	21.67（17.64，22.70）
对照组	4.99（3.92，6.35）		35.34（30.19，35.40）	32.75（26.42，39.70）	22.61（20.10，22.70）
统计值		3 059.5	3 432.5	3 837.0	3 087.0
P值		0.303	0.012	<0.001	0.235
组别	酪氨酸/（μg·mL^-1）		缬氨酸/（μg·mL^-1）	瓜氨酸/（μg·mL^-1）	鸟氨酸/（μg·mL^-1）
抑郁障碍组	13.97（11.04，16.83）		33.35（26.70，37.50）	6.72（5.24，8.13）	14.76（10.68，21.76）
正常对照组	14.75（11.96，17.95）		36.72（30.22，37.50）	7.14（4.79，9.15）	17.26（14.08，22.97）
统计值		3 238.5	3 346.5	2 930.0	3 330.5
P值		0.091	0.032	0.582	0.042
组别	5-HT/（ng·mL^-1）		犬尿氨酸/（ng·mL^-1）	5-HIAA/（ng·mL^-1）	IFN-α/（pg·mL^-1）
抑郁障碍组	7.69（5.00，55.11）		278.90（230.46，314.68）	13.52（8.71，18.31）	2.00（1.89，2.13）
正常对照组	131.64（99.77，175.00）		314.96（272.51，370.75）	21.09（15.85，25.90）	0.14（0.02，1.77）
统计值		4 773.0	3 665.0	3 923.5	845.0
P值		<0.001	0.001	<0.001	<0.001
组别	IL-12P70/（pg·mL^-1）		IL-5/（pg·mL^-1）	IL-1β/（pg·mL^-1）	IFN-γ/（pg·mL^-1）
抑郁障碍组	0.70（0.61，0.78）		1.64（1.41，2.55）	3.78（3.62，4.04）	2.49（2.30，2.72）
正常对照组	0.65（0.50，0.82）		1.21（0.97，1.92）	2.58（1.33，3.26）	1.92（1.49，2.96）
统计值		2 378.0	1 575.5	980.0	1 716.0
P值		0.136	<0.001	<0.001	<0.001
组别	TNF-α/（pg·mL^-1）	IL-10/（pg·mL^-1）	IL-6/（pg·mL^-1）	IL-4/（pg·mL^-1）	IL-2/（pg·mL^-1）
抑郁障碍组	2.63（2.45，3.00）	2.65（1.85，5.08）	4.11（3.50，5.40）	2.66（2.38，3.22）	4.20（3.88，4.68）
正常对照组	2.14（1.76，2.72）	1.96（1.52，2.68）	3.33（2.32，4.15）	2.90（2.50，3.20）	2.72（2.36，4.38）
统计值	1 368.5	1 952.0	1 645.5	3 154.0	1 457.5
P值	<0.001	0.002	<0.001	0.168	<0.001

组别	例数	色氨酸/（μg·mL^-1）	苯丙氨酸/（μg·mL^-1）	苏氨酸/（μg·mL^-1）	精氨酸/（μg·mL^-1）
抑郁障碍组	103	12.04（9.48，15.14）	16.28（13.22，18.87）	18.55（14.82，20.20）	12.28（9.42，15.66）
正常对照组	54	15.41（13.62，19.65）	17.56（15.45，20.59）	20.20（17.22，20.20）	18.26（15.05，22.20）
统计值		4 072.0	3 351.0	3 374.0	4 618.0
P值		<0.001	0.035	0.023	<0.001
组别	甲硫氨酸/（μg·mL^-1）		丙氨酸/（μg·mL^-1）	天冬酰胺/（μg·mL^-1）	天冬氨酸/（μg·mL^-1）
抑郁障碍组	3.56（2.78，4.55）		46.47（36.67，53.00）	7.11（5.16，9.33）	7.05（5.52，9.91）
正常对照组	4.60（3.85，5.72）		53.00（42.90，53.00）	10.80（8.70，12.70）	7.07（5.78，8.02）
统计值		3 921.5	3 422.0	4 324.5	2 620.5
P值		<0.001	0.014	<0.001	0.551
组别	谷氨酸/（μg·mL^-1）		甘氨酸/（μg·mL^-1）	组氨酸/（μg·mL^-1）	亮氨酸/（μg·mL^-1）
抑郁障碍组	32.38（23.44，41.87）		30.46（24.09，34.70）	16.01（13.23，19.18）	19.42（15.74，23.24）
正常对照组	25.20（20.00，28.70）		29.02（24.56，34.21）	15.26（13.09，18.25）	25.67（21.20，27.10）
统计值		1 662.5	2 585.0	2 516.0	4 101.0
P值		<0.001	0.465	0.325	<0.001
组别	异亮氨酸/（μg·mL^-1）		赖氨酸/（μg·mL^-1）	脯氨酸/（μg·mL^-1）	丝氨酸/（μg·mL^-1）
抑郁障碍组	4.74（3.91，5.70）		30.29（23.97，35.40）	26.77（21.74，32.29）	21.67（17.64，22.70）
对照组	4.99（3.92，6.35）		35.34（30.19，35.40）	32.75（26.42，39.70）	22.61（20.10，22.70）
统计值		3 059.5	3 432.5	3 837.0	3 087.0
P值		0.303	0.012	<0.001	0.235
组别	酪氨酸/（μg·mL^-1）		缬氨酸/（μg·mL^-1）	瓜氨酸/（μg·mL^-1）	鸟氨酸/（μg·mL^-1）
抑郁障碍组	13.97（11.04，16.83）		33.35（26.70，37.50）	6.72（5.24，8.13）	14.76（10.68，21.76）
正常对照组	14.75（11.96，17.95）		36.72（30.22，37.50）	7.14（4.79，9.15）	17.26（14.08，22.97）
统计值		3 238.5	3 346.5	2 930.0	3 330.5
P值		0.091	0.032	0.582	0.042
组别	5-HT/（ng·mL^-1）		犬尿氨酸/（ng·mL^-1）	5-HIAA/（ng·mL^-1）	IFN-α/（pg·mL^-1）
抑郁障碍组	7.69（5.00，55.11）		278.90（230.46，314.68）	13.52（8.71，18.31）	2.00（1.89，2.13）
正常对照组	131.64（99.77，175.00）		314.96（272.51，370.75）	21.09（15.85，25.90）	0.14（0.02，1.77）
统计值		4 773.0	3 665.0	3 923.5	845.0
P值		<0.001	0.001	<0.001	<0.001
组别	IL-12P70/（pg·mL^-1）		IL-5/（pg·mL^-1）	IL-1β/（pg·mL^-1）	IFN-γ/（pg·mL^-1）
抑郁障碍组	0.70（0.61，0.78）		1.64（1.41，2.55）	3.78（3.62，4.04）	2.49（2.30，2.72）
正常对照组	0.65（0.50，0.82）		1.21（0.97，1.92）	2.58（1.33，3.26）	1.92（1.49，2.96）
统计值		2 378.0	1 575.5	980.0	1 716.0
P值		0.136	<0.001	<0.001	<0.001
组别	TNF-α/（pg·mL^-1）	IL-10/（pg·mL^-1）	IL-6/（pg·mL^-1）	IL-4/（pg·mL^-1）	IL-2/（pg·mL^-1）
抑郁障碍组	2.63（2.45，3.00）	2.65（1.85，5.08）	4.11（3.50，5.40）	2.66（2.38，3.22）	4.20（3.88，4.68）
正常对照组	2.14（1.76，2.72）	1.96（1.52，2.68）	3.33（2.32，4.15）	2.90（2.50，3.20）	2.72（2.36，4.38）
统计值	1 368.5	1 952.0	1 645.5	3 154.0	1 457.5
P值	<0.001	0.002	<0.001	0.168	<0.001

项目	β值	标准误	Wald值	OR①值（95% CI②）	P值
精氨酸	-0.272	0.073	13.83	0.762（0.649~0.869）	<0.001
天冬酰胺	-0.405	0.127	10.14	0.666（0.506~0.841）	0.001
谷氨酸	0.148	0.040	13.35	1.159（1.079~1.268）	<0.001
IL-2	1.431	0.367	15.22	4.183（2.202~9.517）	<0.001
5-HT	-0.009	0.003	7.32	0.991（0.984~0.997）	0.007

项目	β值	标准误	Wald值	OR①值（95% CI②）	P值
精氨酸	-0.272	0.073	13.83	0.762（0.649~0.869）	<0.001
天冬酰胺	-0.405	0.127	10.14	0.666（0.506~0.841）	0.001
谷氨酸	0.148	0.040	13.35	1.159（1.079~1.268）	<0.001
IL-2	1.431	0.367	15.22	4.183（2.202~9.517）	<0.001
5-HT	-0.009	0.003	7.32	0.991（0.984~0.997）	0.007