液体培养基硝酸还原酶试验快速检测临床常用抗结核药物最小抑菌浓度和临界浓度效果评价

doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2022.06.014

检验医学 ›› 2022, Vol. 37 ›› Issue (6): 568-576.DOI: 10.3969/j.issn.1673-8640.2022.06.014

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液体培养基硝酸还原酶试验快速检测临床常用抗结核药物最小抑菌浓度和临界浓度效果评价

杜晶辉¹, 黄自坤², 刘旻³, 龚菁菁¹, 王丹¹, 刘基波¹, 刘旭¹()

1.天津中医药大学第一附属医院国家中医针灸临床医学研究中心检验科,天津 300193
2.南昌大学第一附属医院检验科,江西南昌 330006
3.天津中医药大学第一附属医院国家中医针灸临床医学研究中心感染疾病科,天津 300193

收稿日期:2021-05-29 修回日期:2021-08-30 出版日期:2022-06-30 发布日期:2022-07-28
通讯作者: 刘旭
作者简介:刘旭,E-mail： tizyyfyliuxu@163.com。
杜晶辉,男,1985年生,硕士,副主任技师,主要从事临床微生物学检测工作。

Rapid determination of minimum inhibitory concentration and cut-off concentration of Mycobacterium tuberculosis by nitrate reductase assay using liquid medium

DU Jinghui¹, HUANG Zikun², LIU Min³, GONG Jingjing¹, WANG Dan¹, LIU Jibo¹, LIU Xu¹()

1. Department of Clinical Laboratory,the First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,the National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion,Tianjin 300193,China
2. Department of Clinical Laboratory,the First Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,Jiangxi,China
3. Department of Infectious Diseases,the First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,the National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion,Tianjin 300193,China

Received:2021-05-29 Revised:2021-08-30 Online:2022-06-30 Published:2022-07-28
Contact: LIU Xu

摘要/Abstract

摘要：

目的通过多中心数据评估液体培养基硝酸还原酶试验（NRA）检测多重耐药结核分枝杆菌（MDR-MTB）和广泛耐药结核分枝杆菌（XDR-MTB）的性能;并确定MDR-MTB和XDR-MTB对利福平、异烟肼、氧氟沙星、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素的最小抑菌浓度（MIC）和临界浓度。方法分3个阶段进行分析。第1阶段确定6种药物的MIC;第2阶段确定6种药物的临界浓度;第3阶段以琼脂比例法（APM）或MGIT 960法为参考方法,通过大样本量（检测730株MTB）验证液体培养基NRA法6种药物的临界浓度。比较4家参与评估的实验室验证结果的一致性和准确度。结果液体培养基NRA法6种药物的MIC和临界浓度分别为：利福平1 mg/L和1 mg/L,异烟肼0.2 mg/L和0.2 mg/L,氧氟沙星2 mg/L和2 mg/L,阿米卡星4 mg/L和2 mg/L,卡那霉素5 mg/L和5 mg/L,卷曲霉素5 mg/L和2.5 mg/L。参与评估的实验室临界浓度验证结果具有高一致性,准确性为96.4%~100.0%。液体培养基NRA法检测时间中位数为7 d。结论液体培养基NRA法可为资源有限的医疗机构提供一种快速、经济、操作性强的结核分枝杆菌（MTB）体外抗结核药物敏感试验的简便方法。

关键词: 结核分枝杆菌, 硝酸还原酶试验, 最小抑菌浓度, 临界浓度

Abstract:

Objective Through performing a multicenter study of nitrate reductase assay（NRA） using liquid medium for the determination of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis（MDR-MTB） and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis（XDR-MTB）,to evaluate the performance of this method,and to identify the minimum inhibitory concentration（MIC） and cut-off concentrations of rifampicin,isoniazid,ofloxacin,amikacin,kanamycin and capreomycin. Methods The study was divided into 3 phases. In the Phase Ⅰ,the MIC of 6 drugs was determined. Phase Ⅱ established the cut-off concentrations of the 6 drugs. In the Phase Ⅲ,the cut-off concentrations for the 6 drugs used in NRA were verified by large numbers of clinical samples [730 isolates of Mycobacterium tuberculosis（MTB）] with agar proportion method（APM） or MGIT 960 system as reference method. The consistency and accuracy of the validation results from 4 participating laboratories were compared. Results The MIC for the 6 drugs were as follows：rifampicin 1 mg/L,isoniazid 0.2 mg/L,ofloxacin 2 mg/L,amikacin 4 mg/L,kanamycin 5 mg/L,capreomycin 5 mg/L. The cut-off concentrations for the 6 drugs were as follows：rifampicin 1 mg/L,isoniazid 0.2 mg/L,ofloxacin 2 mg/L,amikacin 2 mg/L,kanamycin 5 mg/L,capreomycin 2.5 mg/L. The accuracies for rifampicin,isoniazid,ofloxacin,amikacin,kanamycin and capreomycin were 96.4%-100.0%. The median determination time of NRA was 7 d. Conclusions NRA performed in liquid medium can provide a quick,economic and convenient method for the first-line and second-line drug susceptibility testing of MTB resource-limited settings.

Key words: Mycobacterium tuberculosis, Nitrate reductase assay, Minimum inhibitory concentration, Cut-off concentration

中图分类号:

R446.5

杜晶辉, 黄自坤, 刘旻, 龚菁菁, 王丹, 刘基波, 刘旭. 液体培养基硝酸还原酶试验快速检测临床常用抗结核药物最小抑菌浓度和临界浓度效果评价[J]. 检验医学, 2022, 37(6): 568-576.

DU Jinghui, HUANG Zikun, LIU Min, GONG Jingjing, WANG Dan, LIU Jibo, LIU Xu. Rapid determination of minimum inhibitory concentration and cut-off concentration of Mycobacterium tuberculosis by nitrate reductase assay using liquid medium[J]. Laboratory Medicine, 2022, 37(6): 568-576.

图/表 7

参考文献 21

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药物名称	NRA MIC/（mg/L）	参考方法		修正前结果			修正后结果
药物名称	NRA MIC/（mg/L）	耐药/株	敏感/株	敏感性/%	特异性/%	准确性/%	敏感性/%	特异性/%	准确性/%
利福平	≥4	82		98.1	100.0	98.5	98.7	100.0	99.0
	2	64
	1	8
	0.5	3	3
	0.25		18
	≤0.125		28
异烟肼	≥0.8	121		97.6	100.0	98.1	98.8	100.0	99.0
	0.4	34
	0.2	10
	0.1	4	3
	0.05		11
	≤0.025		23
氧氟沙星	≥8	60		100.0	100.0	100.0
	4	8
	2	3
	1		5
	0.5		35
	≤0.25		95
阿米卡星	≥8	34		95.2	100.0	99.0	95.2	100.0	99.0
	4	6
	2	2	5
	1		17
	0.5		42
	≤0.25		100
卡那霉素	≥20	13		97.0	100.0	99.5	100.0	100.0	100.0
	10	14
	5	5
	2.5	1	6
	1.25		25
	≤0.62		142
卷曲霉素	≥20	14		93.1	100.0	99.0	96.4	100.0	99.5
	10	8
	5	5
	2.5	2	4
	1.25		18
	≤0.62		155

药物名称	NRA MIC/（mg/L）	参考方法		修正前结果			修正后结果
药物名称	NRA MIC/（mg/L）	耐药/株	敏感/株	敏感性/%	特异性/%	准确性/%	敏感性/%	特异性/%	准确性/%
利福平	≥4	82		98.1	100.0	98.5	98.7	100.0	99.0
	2	64
	1	8
	0.5	3	3
	0.25		18
	≤0.125		28
异烟肼	≥0.8	121		97.6	100.0	98.1	98.8	100.0	99.0
	0.4	34
	0.2	10
	0.1	4	3
	0.05		11
	≤0.025		23
氧氟沙星	≥8	60		100.0	100.0	100.0
	4	8
	2	3
	1		5
	0.5		35
	≤0.25		95
阿米卡星	≥8	34		95.2	100.0	99.0	95.2	100.0	99.0
	4	6
	2	2	5
	1		17
	0.5		42
	≤0.25		100
卡那霉素	≥20	13		97.0	100.0	99.5	100.0	100.0	100.0
	10	14
	5	5
	2.5	1	6
	1.25		25
	≤0.62		142
卷曲霉素	≥20	14		93.1	100.0	99.0	96.4	100.0	99.5
	10	8
	5	5
	2.5	2	4
	1.25		18
	≤0.62		155

药物名称	药物浓度/（mg/L）	实验室1			实验室2			实验室3			实验室4
药物名称	药物浓度/（mg/L）	敏感性/ %	特异性/ %	准确性/ %	敏感性/ %	特异性/ %	准确性/ %	敏感性/ %	特异性/ %	准确性/ %	敏感性/ %	特异性/ %	准确性/ %
利福平	0.5	100.0	100.0	100.0	97.1	86.7	94.0	100.0	86.7	95.0	100.0	93.3	98.0
	1	100.0	100.0	100.0	97.1	100.0	98.0	100.0	100.0	100.0	94.3	93.3	94.0
	2	88.6	100.0	92.0	94.1	100.0	95.9	94.3	100.0	96.0	91.4	100.0	94.0
异烟肼	0.1	97.5	90.0	96.0	100.0	80.0	96.0	97.5	90.0	96.0	100.0	100.0	100.0
	0.2	97.5	100.0	98.0	100.0	100.0	100.0	97.5	90.0	96.0	100.0	100.0	100.0
	0.4	87.5	100.0	90.0	95.0	100.0	96.0	87.5	100.0	90.0	90.0	100.0	92.0
氧氟沙星	1	100.0	100.0	100.0	100.0	90.0	94.0	95.0	93.3	94.0	100.0	96.7	98.0
	2	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	95.0	96.7	96.0	95.0	100.0	98.0
	4	90.0	100.0	96.0	100.0	100.0	100.0	95.0	96.7	96.0	85.0	100.0	94.0
阿米卡星	2	100.0	100.0	100.0	94.4	93.8	94.0	100.0	96.9	98.0	100.0	96.9	98.0
	4	94.4	100.0	98.0	94.4	93.8	94.0	88.9	96.9	94.0	100.0	100.0	100.0
	8	83.3	100.0	94.0	77.8	100.0	92.0	83.3	100.0	94.0	88.9	100.0	96.0
卡那霉素	2.5	93.3	88.6	90.0	100.0	97.1	98.0	93.3	97.1	96.0	100.0	91.4	94.0
	5	86.7	97.1	94.0	100.0	100.0	100.0	93.3	100.0	98.0	100.0	97.1	98.0
	10	80.0	97.1	92.0	86.7	100.0	96.0	80.0	100.0	94.0	93.3	97.1	96.0
卷曲霉素	2.5	91.7	94.7	94.0	100.0	97.4	98.0	91.7	100.0	98.0	100.0	97.4	98.0
	5	91.7	97.4	96.0	100.0	100.0	100.0	83.3	100.0	96.0	83.3	100.0	96.0
	10	58.3	100.0	90.0	83.3	100.0	96.0	66.7	100.0	92.0	83.3	100.0	96.0

药物名称	药物浓度/（mg/L）	实验室1			实验室2			实验室3			实验室4
药物名称	药物浓度/（mg/L）	敏感性/ %	特异性/ %	准确性/ %	敏感性/ %	特异性/ %	准确性/ %	敏感性/ %	特异性/ %	准确性/ %	敏感性/ %	特异性/ %	准确性/ %
利福平	0.5	100.0	100.0	100.0	97.1	86.7	94.0	100.0	86.7	95.0	100.0	93.3	98.0
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异烟肼	0.1	97.5	90.0	96.0	100.0	80.0	96.0	97.5	90.0	96.0	100.0	100.0	100.0
	0.2	97.5	100.0	98.0	100.0	100.0	100.0	97.5	90.0	96.0	100.0	100.0	100.0
	0.4	87.5	100.0	90.0	95.0	100.0	96.0	87.5	100.0	90.0	90.0	100.0	92.0
氧氟沙星	1	100.0	100.0	100.0	100.0	90.0	94.0	95.0	93.3	94.0	100.0	96.7	98.0
	2	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	95.0	96.7	96.0	95.0	100.0	98.0
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阿米卡星	2	100.0	100.0	100.0	94.4	93.8	94.0	100.0	96.9	98.0	100.0	96.9	98.0
	4	94.4	100.0	98.0	94.4	93.8	94.0	88.9	96.9	94.0	100.0	100.0	100.0
	8	83.3	100.0	94.0	77.8	100.0	92.0	83.3	100.0	94.0	88.9	100.0	96.0
卡那霉素	2.5	93.3	88.6	90.0	100.0	97.1	98.0	93.3	97.1	96.0	100.0	91.4	94.0
	5	86.7	97.1	94.0	100.0	100.0	100.0	93.3	100.0	98.0	100.0	97.1	98.0
	10	80.0	97.1	92.0	86.7	100.0	96.0	80.0	100.0	94.0	93.3	97.1	96.0
卷曲霉素	2.5	91.7	94.7	94.0	100.0	97.4	98.0	91.7	100.0	98.0	100.0	97.4	98.0
	5	91.7	97.4	96.0	100.0	100.0	100.0	83.3	100.0	96.0	83.3	100.0	96.0
	10	58.3	100.0	90.0	83.3	100.0	96.0	66.7	100.0	92.0	83.3	100.0	96.0

药物名称	实验室1			实验室2			实验室3			实验室4
药物名称	敏感性	特异性	准确性	敏感性	特异性	准确性	敏感性	特异性	准确性	敏感性	特异性	准确性
利福平	97.2	100.0	98.7	100.0	100.0	100.0	97.2	98.6	98.0	95.6	98.8	97.0
异烟肼	96.5	100.0	98.1	100.0	98.3	99.2	95.7	97.8	96.8	97.7	100.0	98.5
氧氟沙星	98.0	99.1	98.7	100.0	100.0	100.0	95.8	98.9	98.0	100.0	97.8	98.5
阿米卡星	92.5	98.3	96.8	90.9	100.0	98.3	100.0	97.6	98.0	96.1	99.3	98.5
卡那霉素	93.8	97.6	96.8	100.0	99.0	99.2	90.0	97.7	96.4	96.9	100.0	99.5
卷曲霉素	91.3	97.8	96.8	100.0	100.0	100.0	85.7	98.7	97.6	94.7	99.4	98.5

液体培养基硝酸还原酶试验快速检测临床常用抗结核药物最小抑菌浓度和临界浓度效果评价

Rapid determination of minimum inhibitory concentration and cut-off concentration of Mycobacterium tuberculosis by nitrate reductase assay using liquid medium

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液体培养基NRA法			参考方法
药物名称	药物浓度/（mg/L）	药物敏感性	实验室1			实验室2		实验室3		实验室4
药物名称	药物浓度/（mg/L）	药物敏感性	耐药/株	敏感/株	耐药/株		敏感/株	耐药/株	敏感/株	耐药/株	敏感/株
利福平	0.5	耐药	35	0		34	2	35	2	35	1
		敏感	0	15		1	13	0	13	0	14
	1	耐药	35	0		34	0	35	0	33	1
		敏感	0	15		1	15	0	15	2	14
	2	耐药	31	0		33	0	33	0	32	0
		敏感	4	15		2	15	2	15	3	15
异烟肼	0.1	耐药	39	1		40	2	39	1	40	0
		敏感	1	9		0	8	1	9	0	10
	0.2	耐药	39	0		40	0	39	1	40	0
		敏感	1	10		0	10	1	9	0	10
	0.4	耐药	35	0		38	0	35	0	36	0
		敏感	5	10		2	10	5	10	4	10
氧氟沙星	1	耐药	20	0		20	3	19	2	20	1
		敏感	0	30		0	27	1	28	0	29
	2	耐药	20	0		20	0	19	1	19	0
		敏感	0	30		0	30	1	29	1	30
	4	耐药	18	0		20	0	19	1	17	0
		敏感	2	30		0	30	1	29	3	30
阿米卡星	2	耐药	18	0		17	2	18	1	18	1
		敏感	0	32		1	30	0	31	0	31
	4	耐药	17	0		17	2	16	1	18	0
		敏感	1	32		1	30	2	31	0	32
	8	耐药	15	0		14	0	15	0	16	0
		敏感	3	32		4	32	3	32	2	32
卡那霉素	2.5	耐药	14	4		15	1	14	1	15	3
		敏感	1	31		0	34	1	34	0	32
	5	耐药	13	1		15	0	14	0	15	1
		敏感	2	34		0	35	1	35	0	34
	10	耐药	12	1		13	0	12	0	14	1
		敏感	3	34		2	35	3	35	1	34
卷曲霉素	2.5	耐药	11	2		12	1	11	0	12	1
		敏感	1	36		0	37	1	38	0	37
	5	耐药	11	1		12	0	10	0	10	0
		敏感	1	37		0	38	2	38	2	38
	10	耐药	7	0		10	0	8	0	10	0
		敏感	5	38		2	38	4	38	2	38

药物名称	药物敏感性结果		测序结果		菌株数/株
药物名称	NRA	参考方法	密码子/核苷酸突变	氨基酸/核苷酸突变（基因名称）	菌株数/株
利福平	耐药	敏感	无突变	无突变	2
			CTG-CCG	L511P （rpoB）	1
	敏感	耐药	无突变	无突变	2
			TCG-TTG	S531L（rpoB）	4
			CAC-GAC	H526D （rpoB）	2
			CAC-TAC/CAC-GAC	D516Y/H526D （rpoB）	1
			CTG-CCG	L533P （rpoB）	1
异烟肼	耐药	敏感	无突变	无突变	3
			AGC-ACC	S315T （katG）	1
	敏感	耐药	无突变	无突变	4
			AGC-ACC	S315T （katG）	5
			AGC-ACC/GCC-ACC	S315N/A379T （katG）	1
			C-T	C（-15）T （inhA）	1
氧氟沙星	耐药	敏感	无突变	无突变	5
			GAC-GGC	D94G （gyrA）	1
	敏感	耐药	无突变	无突变	1
			GAC-GGC	D94G （gyrA）	2
			GCG-GTG	A90V （gyrA）	1
阿米卡星	耐药	敏感	无突变	无突变	7
			A-G	A（1401）G （rrs）	1
	敏感	耐药	无突变	无突变	5
			A-G	A（1401）G （rrs）	2
卡那霉素	耐药	敏感	无突变	无突变	7
			A-G	A（1401）G （rrs）	1
			C-T	C（1402）T （rrs）	1
	敏感	耐药	无突变	无突变	3
			A-G	A（1401）G （rrs）	3
			G-A	G（-10）A （eis）	1
卷曲霉素	耐药	敏感	无突变	无突变	6
			A-G	A（1401）G （rrs）	1
	敏感	耐药	无突变	无突变	4
			A-G	A（1401）G （rrs）	3

药物名称	NRA法确定的MIC	临界浓度
药物名称	NRA法确定的MIC	NRA法	MGIT 960^[10]
利福平	≥1	1	1
异烟肼	≥0.2	0.2	0.1
氧氟沙星	≥2	2	2
阿米卡星	≥4	2	1
卡那霉素	≥5	5	2.5
卷曲霉素	≥5	2.5	2.5

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