全基因组拷贝数测序在颈项透明层增厚胎儿遗传学检查中的应用价值

doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2021.09.014

检验医学 ›› 2021, Vol. 36 ›› Issue (9): 951-956.DOI: 10.3969/j.issn.1673-8640.2021.09.014

全基因组拷贝数测序在颈项透明层增厚胎儿遗传学检查中的应用价值

罗颖花¹, 刘百灵², 黄际卫³, 王远流², 曾定元⁴, 唐宁³()

1.柳州市妇幼保健院医学遗传科,广西柳州 545001
2.柳州市妇幼保健院围产保健科,广西柳州 545001
3.柳州市妇幼保健院中心实验室（生物样本库）,广西柳州 545001
4.柳州市妇幼保健院妇产科,广西柳州 545001

收稿日期:2020-05-07 出版日期:2021-09-30 发布日期:2021-09-24
通讯作者: 唐宁
作者简介:唐宁,E-mail： tn825@126.com。
罗颖花,女,1982年生,学士,主管技师,主要从事遗传病的产前诊断研究。
基金资助:
广西壮族自治区卫生健康委员会科技计划项目(Z20170519);广西壮族自治区卫生健康委员会科技计划项目(Z20170529);柳州市科学研究与技术开发项目(2018DB20501);柳州市科学研究与技术开发项目(2018BJ10301);柳州市科学研究与技术开发项目(2018AF10501)

Application of CNV-seq in the genetic detection of elevated fetal nuchal translucency

LUO Yinghua¹, LIU Bailing², HUANG Jiwei³, WANG Yuanliu², ZENG Dingyuan⁴, TANG Ning³()

1. Medical Genetics Department,Liuzhou Maternal and Child Health Hospital,Liuzhou 545001,Guangxi,China
2. Perinatal Health Department,Liuzhou Maternal and Child Health Hospital,Liuzhou 545001,Guangxi,China
3. Biobank,Liuzhou Maternal and Child Health Hospital,Liuzhou 545001,Guangxi,China
4. Obstetrics and Gynecology Department,Liuzhou Maternal and Child Health Hospital,Liuzhou 545001,Guangxi,China

Received:2020-05-07 Online:2021-09-30 Published:2021-09-24
Contact: TANG Ning

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨全基因组拷贝数测序（CNV-seq）技术在颈项透明层（NT）增厚胎儿遗传学检查中的应用价值。方法选取早孕期超声筛查显示胎儿NT≥3.0 mm的孕妇110例,收集胎儿绒毛或羊水样本,进行染色体核型分析及CNV-seq检测,结合基因组拷贝数变异（CNV）国际数据库（ClinGen、ClinVar、DECIPHER、OMIM、UCSC）、正常人基因组变异数据库（DGV）及PubMed数据库等公共数据库中的数据,对检出的CNV的致病性进行分析。结果 110例胎儿NT增厚的孕妇样本中,检出染色体核型异常26例（23.6%）,其中25例为染色体非整倍体异常、1例为嵌合额外小标记染色体（sSMC）异常（嵌合比例为20%）。CNV-seq检出全部26例染色体数目异常及10例染色体微缺失/重复。CNV-seq检出的10例微缺失/重复样本中,有3例为可疑致病变异、7例为临床意义未明变异,明确定位染色体核型分析发现的1例胎儿携带的标记染色体来源于12 p13.33-p11.1（34.66 Mb,嵌合比例为20%）。结论 CNV-seq可在检测染色体非整倍体的同时检测微小变异,并能界定标记染色体的来源及片段大小,有利于提高对NT增厚胎儿遗传病因的诊断效率。

关键词: 全基因组拷贝数测序, 颈项透明层, 染色体变异, 染色体亚微结构异常, 额外小标记染色体

Abstract:

Objective To investigate the application role of whole-genome copy number variation（CNV） sequencing （CNV-seq） in the genetic detection of elevated fetal nuchal translucency（NT）. Methods The clinical data of 110 fetuses NT≥3.0 mm in the first trimester of pregnancy were collected and analyzed. The fetal villi or amniotic fluid samples with NT thickening were taken for karyotype analysis and CNV-seq. The pathogenicity of CNV was analyzed by querying the common database resources such as ClinGen,ClinVar,DECIPHER,OMIM,UCSC,the database of genomic variants（DGV） and PubMed. Results Among the 110 cases,26 cases were abnormal in karyotype,and the detection rate was 23.6%. Among them,25 cases were abnormal in aneuploidy,and 1 case was abnormal in small supernumerary marker chromosome（sSMC）（chimeric ratio was 20%）. CNV-seq detected 36 abnormal cases and 10 cases of microdeletions/microduplications（7 cases of unknown clinical significance and 3 cases of suspected pathogenic variations）that could not be detected by karyotype analysis,and defined the origin of one sSMC derived from 12 p13.33-p11.1（34.66 Mb,chimeric ratio was 20%）. Conclusions CNV-seq can detect the abnormal chromosome submicrostructure which is difficult to be finded by karyotype analysis,and it can define the source and fragment size of marker chromosome,which is helpful to improve the diagnosis of the genetic cause of the fetuses with NT thickening.

Key words: Whole-genome copy number variation sequencing, Nuchal translucency, Chromosome variation, Chromosome submicrostructure abnormality, Small supernumerary marker chromosome

中图分类号:

R446.7

罗颖花, 刘百灵, 黄际卫, 王远流, 曾定元, 唐宁. 全基因组拷贝数测序在颈项透明层增厚胎儿遗传学检查中的应用价值[J]. 检验医学, 2021, 36(9): 951-956.

LUO Yinghua, LIU Bailing, HUANG Jiwei, WANG Yuanliu, ZENG Dingyuan, TANG Ning. Application of CNV-seq in the genetic detection of elevated fetal nuchal translucency[J]. Laboratory Medicine, 2021, 36(9): 951-956.

图/表 3

参考文献 15

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NT	例数	染色体数目异常/例	CNV异常/例	合计/ [例（%）]
3.0~3.4 mm	44	9	3	12（27.3）
3.5~4.4 mm	37	6	6	12（32.4）
4.5~6.4 mm	20	6	1	7（35.0）
>6.4 mm	9	5	0	5（55.6）

NT	例数	染色体数目异常/例	CNV异常/例	合计/ [例（%）]
3.0~3.4 mm	44	9	3	12（27.3）
3.5~4.4 mm	37	6	6	12（32.4）
4.5~6.4 mm	20	6	1	7（35.0）
>6.4 mm	9	5	0	5（55.6）

样本序号	核型	CNV-seq	片段长度/Mb	基因	致病性	妊娠结局
1	46,XN	seq[hg19]del（12）（q21.1q21.2）chr12：g.73240001_76520000del	3.28	NAP1L1、LOC100507377、KRR1、GLIPR1L2、GLIPR1、KCNC2、CAPS2、GLIPR1L1、PHLDA1、ATXN7L3B、LOC101928137	可疑致病性	引产
2	46,XN	seq[hg19]del（15）（q11.2）chr15：g.22760000_23100000del	0.34	TUBGCP5、NIPA1、LOC283683、CYFIP1、NIPA2	可疑致病性	顺产
3	46,XN	seq[hg19]dup（22）（q11.21）chr22：g.18940001_21800000dup	2.86	22q11微重复综合征	可疑致病性	引产
4	46,XN	seq[hg19]del（8）（q21.12q21.13）chr8：g.79740001_84320000del	4.58	SNX16、SLC10A5、FABP5、FABP4、LOC101927067、LINC01419、PMP2、MRPS28、PAG1、MIR5708、STMN2、FABP12、ZFAND1、HEY1、ZBTB10、LOC101927040、TPD52、IMPA1、ZNF704、FABP9、CHMP4C	临床意义未明	剖宫产
5	46,XN	seq[hg19]dup（8）（q12.1q12.3）chr8：g.61580001_63240000dup	1.66	ASPH、MIR4470、NKAIN3、CLVS1、CHD7、LOC100130298	临床意义未明	引产
6	46,XN	seq[hg19]dup（5）（q23.2）chr5：g.124520001_125920000dup	1.40	LOC101927421、LOC101927460、GRAMD3、LOC102546228、ALDH7A1、LOC101927488	临床意义未明	引产
7	46,XN	seq[hg19]dup（10）（p15.3p15.2）chr10：g.1200001_3120000dup	1.92	ADARB2-AS1、LINC00200、ADARB2、LINC00701、MIR6072、LINC00700、PFKP	临床意义未明	顺产
样本序号	核型	CNV-seq	片段长度/Mb	基因	致病性	妊娠结局
8	46,XN	seq[hg19]dup（2）（q32.3）chr2：g.193940001_195080000dup	1.14	无基因	临床意义未明	剖宫产
9	46,XN	seq[hg19]dup（X）（p11.21）chrX：g.55460001_56460000dup	1.00	MIR4536-1、KLF8、RRAGB、FOXR2、MIR4536-2、USP51、MAGEH1	临床意义未明	剖宫产
10	46,XN	seq[hg19]dup（2）（q21.2q21.3）chr2：g.134040001_135440000dup	1.40	TMEM163、MIR7853、NCKAP5、MIR3679、MGAT5、LOC101928161	临床意义未明	顺产

样本序号	核型	CNV-seq	片段长度/Mb	基因	致病性	妊娠结局
1	46,XN	seq[hg19]del（12）（q21.1q21.2）chr12：g.73240001_76520000del	3.28	NAP1L1、LOC100507377、KRR1、GLIPR1L2、GLIPR1、KCNC2、CAPS2、GLIPR1L1、PHLDA1、ATXN7L3B、LOC101928137	可疑致病性	引产
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样本序号	核型	CNV-seq	片段长度/Mb	基因	致病性	妊娠结局
8	46,XN	seq[hg19]dup（2）（q32.3）chr2：g.193940001_195080000dup	1.14	无基因	临床意义未明	剖宫产
9	46,XN	seq[hg19]dup（X）（p11.21）chrX：g.55460001_56460000dup	1.00	MIR4536-1、KLF8、RRAGB、FOXR2、MIR4536-2、USP51、MAGEH1	临床意义未明	剖宫产
10	46,XN	seq[hg19]dup（2）（q21.2q21.3）chr2：g.134040001_135440000dup	1.40	TMEM163、MIR7853、NCKAP5、MIR3679、MGAT5、LOC101928161	临床意义未明	顺产

全基因组拷贝数测序在颈项透明层增厚胎儿遗传学检查中的应用价值

Application of CNV-seq in the genetic detection of elevated fetal nuchal translucency

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