Analysis of 3 families with X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda caused by TRAPPC2 gene variation

doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2026.02.006

Abstract

Abstract:

Objective To investigate the clinical phenotype and genetic characteristics of X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda（SEDT） families caused by trafficking protein particle complex subunit 2（TRAPPC2） gene variations. Methods Totall，3 families with X-linked SEDT were enrolled from Shanghai Children's Medical Center of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from January 2019 to September 2024. The clinical data of family members were collected，and whole-exome sequencing（WES） was performed，and bioinformatics analysis was conducted. Suspected mutations were verified by Sanger sequencing. The variations were rated according to the relevant guidelines of American College of Medical Genetics and Genomics（ACMG）. Results The probands of all the 3 families were male，and they presented with growth retardation. X-ray of the spine showed flattened vertebrae，depression of the anterior upper and lower margins of the vertebrae，and hump-like protrusions in the middle and posterior parts. The probands of family 1 and family 2 had hemizygous variations c.271_275del（p.Gln91Argfs*9） in TRAPPC2 gene（NM_001011658.4），which were pathogenic variations. The mothers of the probands in these 2 families had heterozygous mutations at this site，while the fathers did not detect the mutation. The proband of family 3 had a hemizygous variation c.191_192delTG（p.Val64Glyfs*24） in the TRAPPC2 gene（NM_001011658.4），and no mutations were found at this site in the parents，and it was considered as a putative de novo variation. Recombinant human growth hormone（rhGH） treatment was used，but the efficacy was poor. Conclusions The SEDT caused by TRAPPC2 gene variations is late-onset and progressive，resulting in disproportionate short stature and premature degeneration of joints. For children with onset in adolescence，if there are abnormal upper and lower body measurements or mismatch in the interphalangeal distance，SEDT should be vigilant. WES is helpful for clarifying the cause.

Key words: Trafficking protein particle complex subunit 2 gene, Deletion mutation, X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda

CLC Number:

R446.1

WANG Yaqiong, YING Lingwen, CHEN Yao, YAO Ruen, LOU Dan, LU Yaya, LI Juan, WANG Xiumin. Analysis of 3 families with X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda caused by TRAPPC2 gene variation[J]. Laboratory Medicine, 2026, 41(2): 133-143.

Figures/Tables 6

References 56

[1]	张闻宇, 康可, 张玉薇, 等. X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系TRAPPC2基因新无义突变的鉴定及分析[J]. 中华骨科杂志, 2022, 42(5):313-319.
[2]	GEDEON A K, TILLER G E, LE MERRER M, et al. The molecular basis of X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda[J]. Am J Hum Genet, 2001, 68(6):1386-1397. DOI PMID
[3]	朱岷, 熊丰. 骨骺发育障碍与生长[J]. 中国实用儿科杂志, 2020, 35(6):455-460.
[4]	刘宇, 王环环, 肖冰, 等. X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系TRAPPC2基因缺失突变的高通量测序分析[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2024, 44(3):407-411.
[5]	WON J Y, KIM D, PARK S Y, et al. Novel loss-of-function variants of TRAPPC2 manifesting X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda:report of two cases[J]. BMC Med Genet, 2019, 20:70. DOI
[6]	MILLER D T, LEE K, CHUNG W K, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing:a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics(ACMG)[J]. Genet Med, 2021, 23(8):1381-1390. DOI URL
[7]	RICHARDS S, AZIZ N, BALE S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants:a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology[J]. Genet Med, 2015, 17(5):405-424.
[8]	RIVERA-MU OZ E A, MILKO L V, HARRISON S M, et al. ClinGen Variant Curation Expert Panels:delivering a unified approach to variant interpretation[J]. Genet Med, 2020, 22(4):818-826.
[9]	BRNICH S E, RIVERA-MU OZ E A, BERG J S. Clinical Genome Resource:standards for functional evidence evaluation[J]. Genet Med, 2019, 21(11):2412-2421. DOI URL
[10]	MUMM S, CHRISTIE P T, FINNEGAN P, et al. A five-base pair deletion in the sedlin gene causes spondyloepiphyseal dysplasia tarda in a six-generation Arkansas kindred[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(9):3343-3347.
[11]	GEDEON A K, COLLEY A, JAMIESON R, et al. Identification of the gene(SEDL) causing X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda[J]. Nat Genet, 1999, 22(4):400-404.
[12]	LI Y, WU H, LI H. Growth hormone therapy in a boy with X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda:a 3-year observation[J]. Endokrynol Pol, 2021, 72(4):410-411. DOI URL
[13]	WANG H L, GAO C, LUO Q, et al. Gene diagnosis of X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda by linkage analysis and DNA sequencing[J]. Zhonghua Er Ke Za Zhi, 2003, 41(4):256-259.
[14]	MATSUI Y, YASUI N, OZONO K, et al. Loss of the SEDL gene product(Sedlin) causes X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda:identification of a molecular defect in a Japanese family[J]. Am J Med Genet, 2001, 99(4):328-330. DOI URL
[15]	GOMES M E S, KANAZAWA T Y, RIBA F R, et al. Novel and recurrent mutations in the FGFR3 gene and double heterozygosity cases in a cohort of Brazilian patients with skeletal dysplasia[J]. Mol Syndromol, 2018, 9(2):92-99. DOI URL
[16]	XIA X Y, YU J, LI W W, et al. A novel nonsense mutation in the sedlin gene(SEDL) causes severe spondyloepiphyseal dysplasia tarda in a five-generation Chinese pedigree[J]. Genet Mol Res, 2014, 13(2):3362-3370. DOI URL
[17]	LOU G, ZHAO Y, ZHAO H, et al. Functional analysis of a novel nonsense variant c.91A>T of the TRAPPC2 gene in a Chinese family with X-linked recessive autosomal spondyloepiphyseal dysplasia tarda[J]. Front Genet, 2023, 14:1216592.
[18]	ADACHI H, TAKAHASHI I, TAKAHASHI T. Novel TRAPPC2 mutation in a boy with X-linked spondylo-epiphyseal dysplasia tarda[J]. Pediatr Int, 2014, 56(6):925-928. DOI URL
[19]	RYU H, PARK J, CHAE H, et al. X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda:identification of a TRAPPC2 mutation in a Korean pedigree[J]. Ann Lab Med, 2012, 32(3):234-237. DOI URL
[20]	WU X, DENG K, WANG C, et al. Mutation analysis of the TRAPPC2 gene in a Chinese family with X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda[J]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2015, 32(4):476-480.
[21]	WANG H, WU W, XU Z, et al. A novel splicing mutation in the SEDL gene causes spondyloepiphyseal dysplasia tarda in a large Chinese pedigree[J]. Clin Chim Acta, 2013, 425:30-33. DOI URL
[22]	FUKUMA M, TAKAGI M, SHIMAZU T, et al. A familial case of spondyloepiphyseal dysplasia tarda caused by a novel splice site mutation in TRAPPC2[J]. Clin Pediatr Endocrinol, 2018, 27(3):193-196. DOI URL
[23]	FIEDLER J, LE MERRER M, MORTIER G, et al. X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda:novel and recurrent mutations in 13 European families[J]. Hum Mutat, 2004, 24(1):103.
[24]	TAKAGI M, YAGI H, NAKAMURA Y, et al. A case of spondyloepiphyseal dysplasia tarda caused by a novel intragenic deletion of TRAPPC2[J]. Clin Pediatr Endocrinol, 2015, 24(3):139-141. DOI URL
[25]	黄颖, 谢杰, 郑诗瑶, 等. 中国南方一罕见迟发性脊椎骨骺发育不良大家系的表型和基因型的相关性研究[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2022, 43(3):392-399.
[26]	王莉莉, 吴海瑛, 孙辉, 等. X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良一家系TRAPPC2基因变异分析[J]. 临床儿科杂志, 2020, 38(5):321-323.
[27]	YUNIS E, FONTALVO J, QUINTERO L. X-linked Dyggve-Melchior-Clausen syndrome[J]. Clin Genet, 1980, 18(4):284-290. PMID
[28]	FIEDLER J, FRANCES A M, MERRER M L, et al. X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda:molecular cause of a heritable platyspondyly[J]. Spine, 2003, 28(22):E478-E482.
[29]	朱海燕, 李洁, 朱瑞芳, 等. X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系基因突变研究[J]. 中华医学遗传学杂志, 2008, 25(4):421-423.
[30]	CAO F, WANG Q W, YU B, et al. Prenatal diagnosis of a case with X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda[J]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2013, 30(5):598-600.
[31]	TAMHANKAR P M, KULKARNI A, VASUDEVAN L. X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda with mutation in TRAPPC2 gene:first report from India[J]. J Orthop Case Rep, 2020, 10(2):1-4.
[32]	CHRISTIE P T, CURLEY A, NESBIT M A, et al. Mutational analysis in X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86(7):3233-3236.
[33]	ZHANG C, DU C, YE J, et al. A novel deletion variant in TRAPPC2 causes spondyloepiphyseal dysplasia tarda in a five-generation Chinese family[J]. BMC Med Genet, 2020, 21:117. DOI PMID
[34]	王莉, 姚丰, 廖世秀, 等. X-连锁迟发性脊髓骨骺发育不良家系的基因诊断[J]. 中华检验医学杂志, 2010, 33(6):527-530.
[35]	ZHOU W J, ZHOU S Y, HUANG S W, et al. Identification of a missense mutation in SEDL gene from a Chinese family with X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda[J]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2008, 25(1):15-18.
[36]	GUO H, XU X, WANG K, et al. A novel RNA-splicing mutation in TRAPPC2 gene causing X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda in a large Chinese family[J]. J Genet, 2009, 88(1):87-91. DOI URL
[37]	SHAW M A, BRUNETTI-PIERRI N, KADASI L, et al. Identification of three novel SEDL mutations,including mutation in the rare,non-canonical splice site of exon 4[J]. Clin Genet, 2003, 64(3):235-242. DOI URL
[38]	LIN Y, RAO S Q, YANG Y. A novel mutation in the SEDL gene leading to X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda in a large Chinese pedigree[J]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2008, 25(2):150-153.
[39]	DAVIS E E, SAVAGE J H, WILLER J R, et al. Whole exome sequencing and functional studies identify an intronic mutation in TRAPPC2 that causes SEDT[J]. Clin Genet, 2014, 85(4):359-364. DOI URL
[40]	GRUNEBAUM E, ARPAIA E, MACKENZIE J J, et al. A missense mutation in the SEDL gene results in delayed onset of X linked spondyloepiphyseal dysplasia in a large pedigree[J]. J Med Genet, 2001, 38(6):409-411. DOI URL
[41]	ZHANG L, WANG J, DONG G, et al. A novel missense variant in TRAPPC2 causes X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda:a case report[J]. Medicine, 2021, 100(11):e25169. DOI URL
[42]	孔祥东, 刘宁, 史惠蓉, 等. X-连锁迟发性脊柱骨骺发育不良家系TRAPPC2基因突变分析[J]. 中华检验医学杂志, 2013, 36(7):634-637.
[43]	李娟, 柴晓静, 陆莉, 等. X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良SEDL基因突变的分析[J]. 中华医学遗传学杂志, 2014, 31(5):604-607.
[44]	孟婕, 彭慧芳, 姜志红. X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良1例[J]. 中国临床案例成果数据库, 2022, 4(1):E06111.
[45]	黄欢, 王珏, 洪蕾, 等. X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系的基因检测及其产前诊断[J]. 中华妇产科杂志, 2015, 50(8):614-616.
[46]	徐贵江, 李茜, 刘明艳, 等. 1个X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系的TRAPPC2基因突变分析[J]. 临床检验杂志, 2018, 36(5):396-398.
[47]	XIAO C, ZHANG S, WANG J, et al. A single nucleotide deletion of 293delT in SEDL gene causing spondyloepiphyseal dysplasia tarda in a four-generation Chinese family[J]. Mutat Res, 2003, 525(1-2):61-65.
[48]	麻宏伟, 姜俊, 吕峻峰, 等. X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良SEDL基因剪接受体突变导致潜在剪接位点激活[J]. 中华医学遗传学杂志, 2005, 22(3):251-253.
[49]	SHI Y R, LEE C C, HSU Y A, et al. A novel nonsense mutation of the sedlin gene in a family with spondyloepiphyseal dysplasia tarda[J]. Hum Hered, 2002, 54(1):54-56. DOI URL
[50]	XIA X Y, CUI Y X, ZHOU Y C, et al. A novel insertion mutation in the SEDL gene results in X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda in a large Chinese pedigree[J]. Clin Chim Acta, 2009, 410(1-2):39-42. DOI URL
[51]	BAR-YOSEF U, OHANA E, HERSHKOVITZ E, et al. X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda:a novel SEDL mutation in a Jewish Ashkenazi family and clinical intervention considerations[J]. Am J Med Genet A, 2004, 125A(1):45-48. DOI URL
[52]	TAKAHASHI T, TAKAHASHI I, TSUCHIDA S, et al. An SEDL gene mutation in a Japanese kindred of X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda[J]. Clin Genet, 2002, 61(4):319-320. DOI URL
[53]	HE Z, DAI S M, CHEN Z. Clinical images:back pain,flattened vertebral bodies,and a novel mutation in the TRAPPC2 gene[J]. ACR Open Rheumatol, 2025, 7(2):e70000.
[54]	YASAR D, G LERAY LAFCI N, KARACAN K KALI G, et al. A novel premature termination codon mutation in TRAPPC2 is associated with X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda[J]. Mol Syndromol, 2025, 16(5):461-468. DOI URL
[55]	GREER S Y, BULLION E A. Reconstruction of anatomy and care provisioning in a severe case of spondyloepiphyseal dysplasia[J]. Int J Paleopathol, 2021, 34:147-154. DOI PMID
[56]	马端. 提升罕见遗传疾病病因阳性检出率的思考及应用[J]. 检验医学, 2025, 40(2):109-113. DOI

基因名称	正向引物（5'~3'）	反向引物（5'~3'）
TRAPPC2-E3	GAATTCTACACTTCCCATTAGTC	TATCTGTCCAGATCTTCCAGTTC
TRAPPC2-E4	TGGCTGTTTCTGTTGAGATGT	GAGCCTGGCATCTATGTTCC
TRAPPC2-E5	TCCATCACAAATACACTGCATGT	GGTAACTACCATGAAGTTGTGTTCC
TRAPPC2-E6	CAGAAACTTAAGATTTGTCAGC	TGACATGAGACAGAATGTACTA

基因名称	正向引物（5'~3'）	反向引物（5'~3'）
TRAPPC2-E3	GAATTCTACACTTCCCATTAGTC	TATCTGTCCAGATCTTCCAGTTC
TRAPPC2-E4	TGGCTGTTTCTGTTGAGATGT	GAGCCTGGCATCTATGTTCC
TRAPPC2-E5	TCCATCACAAATACACTGCATGT	GGTAACTACCATGAAGTTGTGTTCC
TRAPPC2-E6	CAGAAACTTAAGATTTGTCAGC	TGACATGAGACAGAATGTACTA

位置	核苷酸变化	变异类型	年龄/岁	身高/cm	指间距/cm	骨关节症状	文献
内含子2	c.-19-2A>G	剪接突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子2	c.-19-2A > G.	剪接突变	6	109（-1.91s）		无	LI等^[12]（2021年）
内含子2	c.-19-2A>C	剪接突变	19	140（-5.36s）	159	①+②	WANG等^[13]（2003年）
内含子2~ 外显子3	1763 bp片段缺失	缺失突变	23	154（-3.07s）	165	①	MATSUI等^[14]（2001年）
外显子3	c.1A>T	错义突变	49	138（-5.69s）	152	③	WON等^[5]（2019年）
外显子3	c.6delT	缺失突变					GOMES等^[15]（2018年）
外显子3	c.40delG	缺失突变	15	147（-3.54s）		①	WON等^[5]（2019年）
外显子3	c.53_54delTT	缺失突变	成人	160（-2.08s）		③	GEDEON等^[11]（1999年）
外显子3	c.61G>T	无义突变	30	147（-4.21s）	165	①+③	XIA等^[16]（2014年）
外显子3	外显子3缺失	缺失突变	16	139（-5.21s）	160	①+②+③	GEDEON等^[2]（2001年）
外显子3	c.91A>T	无义突变	成人	135（-6.18s）		①+③	LOU等^[17]（2023年）
外显子3	c.91A>T	无义突变	28	148（-4.05s）	152	①+③	张闻宇等^[1]（2022年）
内含子3	c.93+1G>A	剪接突变	9岁	112（-4.03s）		无	ADACHI等^[18]（2014年）
内含子3	c.93+5G>A	剪接突变	成人	156（-2.74s）	176	③	GEDEON等^[2]（2001年）
内含子3	c.93+5G>A	剪接突变	14	148（-2.51s）		无	RYU等^[19]（2012年）
内含子3	c.93+5G>A	剪接突变	11	134（-1.71s）		①+③	WU等^[20]（2015年）
内含子3	c.93+5G>C	剪接突变	成人	140（-5.36s）	165	无	WANG等^[21]（2013年）
内含子3	c.94-2A>G	剪接突变	13	128（-4.09s）	134	③	FUKUMA等^[22]（2018年）
外显子4-6	外显子4~6缺失	缺失突变					FIEDLER等^[23]（2004年）
外显子4-6	2.5 kb片段缺失	缺失突变	24	155（-2.90s）		①	刘宇等^[4]（2024年）
外显子4~ 内含子5	c.197_324+121del693bp	缺失突变	12	115（-4.90s）	122	无	TAKAGI等^[24]（2015年）
外显子4	c.94delG	缺失突变	27	140（-5.36s）	151	①+③	黄颖等^[25]（2022年）
外显子4	c.100delC	缺失突变					FIEDLER等^[23]（2004年）
外显子4	c.115delC	缺失突变	9	115（-3.52s）	109	②	王莉莉等^[26]（2020年）
外显子4	c.137_138del	缺失突变	23	151（-3.56s）		②	YUNIS等^[27]（1980年）
外显子 4	c.139G>T	错义突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子 4	c.157-158delAT	缺失突变	成人	140（-5.36s）	155	②	GEDEON等^[2]（2001年）
外显子4	c.157-158delAT	缺失突变	22	140（-5.36s）	155	②+③	GEDEON等^[11]（1999年）
外显子4	c.167C>A	无义突变	47	160（-2.08s）	163~174	③	FIEDLER等^[28]（2003年）
外显子 4	c.182T>A	无义突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子4	c.183_184delGA	缺失突变					FIEDLER等^[23]（2004年）
外显子 4	c.191-192delTG	缺失突变	成人	153（-3.23s）	164	①+③	GEDEON等^[2]（2001年）
外显子 4	c.191-192delTG	缺失突变	9	123 （-2.42s）	130	无	本研究家系3
外显子4	c.209G>A	无义突变	45	149（-3.89s）		①+②	朱海燕等^[29]（2008年）
外显子 4	c.209G>A	无义突变				①+③	CAO等^[30]（2013年）
外显子4	c.209G>A	无义突变	31	148（-4.05s）	164	③	TAMHANKAR等^[31]（2020年）
外显子4	c.210G>A	无义突变					CHRISTIE等^[32]（2001年）
外显子4	c.216_217del	缺失突变	26	137（-5.80s）	144	①	ZHANG等^[33]（2020年）
外显子4	c.218C>T	错义突变	成人	137（-5.85s）		③	王莉等^[34]（2010年）
外显子4	c.218C>T	错义突变	成人	146（-4.38s）	158	①	ZHOU等^[35]（2008年）
外显子 4	c.218C>T	错义突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子 4	c.238+1A>G	剪接突变	38	135（-6.18s）	155	①	GUO等^[36]（2009年）
内含子4	c.238+4T>C	剪接突变	14	127（-4.27s）	130	①+②	SHAW等^[37]（2003年）
外显子4	C.239A>G	错义突变	37	159（-2.25s）		①+③	LIN等^[38]（2008年）
内含子4	c.239-10_239-7delATTA	剪接突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子4	c.239-11_239-4delAATTATTT	剪接突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子4	c.239-11_239-9delAAT	剪接突变	42	148（-4.03s）		①+③	DAVIS等^[39]（2014年）
外显子5	c.241_242delAT	缺失突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子5	c.241_242delAT	缺失突变	15			②	MUMM等^[10]（2001年）
外显子5	c.248T>C	错义突变					GRUNEBAUM等^[40]（2001年）
外显子5	c.260A>C	错义突变	13	126（-1.89s）	138	无	ZHANG等^[41]（2021年）
外显子 5	c.262_266delGACAT	缺失突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子5	c.262_266delGACAT	缺失突变	25	143（-4.87s）	154	③	孔祥东等^[42]（2013年）
外显子5	c.267_271delAAGAC	缺失突变	26	158（-2.41s）	178	③	FIEDLER等^[28]（2003年）
外显子5	c.267_27ldelAAGAC	缺失突变	10	120（-3.21s）		无	李娟等^[43]（2014年）
外显子 5	c.271 C>T	无义突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子5	c.271C>T	无义突变	13	139（-2.73s）	130	无	孟婕等^[44]（2022年）
外显子 5	c.271-275delCAAGA	缺失突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子5	c.271-275delCAAGA	缺失突变	29	135 （-6.18s）		无	黄欢等^[45]（2015年）
外显子5	C.271-275delCAAGA	缺失突变	37	118（-8.97s）		①+③	徐贵江等^[46]（2018年）
外显子5	C.271-275del	缺失突变	11	141（-1.11s）	147	无	本研究家系1
外显子5	C.271-275del	缺失突变	11	138（-1.14s）	145	②	本研究家系2
外显子 5	c.272-273delAA	缺失突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子5	c.293delT	缺失突变	27	112（-9.95s）	142	①+③	XIAO等^[47]（2003年）
外显子5	c.320dupT	插入突变	16	147（-4.02s）	164		GEDEON等^[2]（2001年）
内含子5	c.325-2A>C	剪接突变	成人	152（-3.39s）	168	①	GEDEON等^[2]（2001年）
内含子5	c.325-10_3254delTCTTTCCinsAA	剪接突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子5~ 外显子 6	1 330 bp片段缺失	缺失突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子5~ 外显子 6	1 371~1 445 bp片段缺失	缺失突变					CHRISTIE等^[32]（2001年）
内含子5~ 外显子 6	750 bp片段缺失	缺失突变					CHRISTIE等^[32]（2001年）
内含子5~ 外显子 6	c.325-2_335delAGTTTTCAATGAA	缺失突变	16	143（-4.61s）	151	无	麻宏伟等^[48]（2005年）
内含子5~ 外显子6	1.335 kb片段缺失	缺失突变	20	157（-2.57s）	172	①	SHAW等^[37]（2003年）
外显子6	外显子6缺失	缺失突变	成人	153（-3.31s）	171	③	GEDEON等^[2]（2001年）
外显子6	c.328delT	缺失突变					FIEDLER等^[23]（2004年）
外显子6	c.329C>A	无义突变	16	143（-4.61s）	153	无	SHI等^[49]（2002年）
外显子6	c.333_336delGAAT	缺失突变	14	142（-3.32s）		②	SHAW等^[37]（2003年）
外显子6	c.345_346delTG	缺失突变					FIEDLER等^[23]（2004年）
外显子6	c.370-371insA	插入突变	20	153（-3.23s）	167	无	XIA等^[50]（2009年）
外显子6	c.387delA	缺失突变	16	147（-3.97s）		①	BAR-YOSEF等^[51]（2004年）
外显子6	c. 389 T>A	错义突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子6	c.391C>T	插入突变	14	146（-2.76s）	170	无	TAKAHASHI等^[52]（2002年）
外显子6	c.391_392del	缺失突变	28			①+②	HE等^[53]（2025年）
外显子6	c.406A>T	错义突变	15	134（-5.44s）	144	①+②	YASAR等^[54]（2025年）

位置	核苷酸变化	变异类型	年龄/岁	身高/cm	指间距/cm	骨关节症状	文献
内含子2	c.-19-2A>G	剪接突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子2	c.-19-2A > G.	剪接突变	6	109（-1.91s）		无	LI等^[12]（2021年）
内含子2	c.-19-2A>C	剪接突变	19	140（-5.36s）	159	①+②	WANG等^[13]（2003年）
内含子2~ 外显子3	1763 bp片段缺失	缺失突变	23	154（-3.07s）	165	①	MATSUI等^[14]（2001年）
外显子3	c.1A>T	错义突变	49	138（-5.69s）	152	③	WON等^[5]（2019年）
外显子3	c.6delT	缺失突变					GOMES等^[15]（2018年）
外显子3	c.40delG	缺失突变	15	147（-3.54s）		①	WON等^[5]（2019年）
外显子3	c.53_54delTT	缺失突变	成人	160（-2.08s）		③	GEDEON等^[11]（1999年）
外显子3	c.61G>T	无义突变	30	147（-4.21s）	165	①+③	XIA等^[16]（2014年）
外显子3	外显子3缺失	缺失突变	16	139（-5.21s）	160	①+②+③	GEDEON等^[2]（2001年）
外显子3	c.91A>T	无义突变	成人	135（-6.18s）		①+③	LOU等^[17]（2023年）
外显子3	c.91A>T	无义突变	28	148（-4.05s）	152	①+③	张闻宇等^[1]（2022年）
内含子3	c.93+1G>A	剪接突变	9岁	112（-4.03s）		无	ADACHI等^[18]（2014年）
内含子3	c.93+5G>A	剪接突变	成人	156（-2.74s）	176	③	GEDEON等^[2]（2001年）
内含子3	c.93+5G>A	剪接突变	14	148（-2.51s）		无	RYU等^[19]（2012年）
内含子3	c.93+5G>A	剪接突变	11	134（-1.71s）		①+③	WU等^[20]（2015年）
内含子3	c.93+5G>C	剪接突变	成人	140（-5.36s）	165	无	WANG等^[21]（2013年）
内含子3	c.94-2A>G	剪接突变	13	128（-4.09s）	134	③	FUKUMA等^[22]（2018年）
外显子4-6	外显子4~6缺失	缺失突变					FIEDLER等^[23]（2004年）
外显子4-6	2.5 kb片段缺失	缺失突变	24	155（-2.90s）		①	刘宇等^[4]（2024年）
外显子4~ 内含子5	c.197_324+121del693bp	缺失突变	12	115（-4.90s）	122	无	TAKAGI等^[24]（2015年）
外显子4	c.94delG	缺失突变	27	140（-5.36s）	151	①+③	黄颖等^[25]（2022年）
外显子4	c.100delC	缺失突变					FIEDLER等^[23]（2004年）
外显子4	c.115delC	缺失突变	9	115（-3.52s）	109	②	王莉莉等^[26]（2020年）
外显子4	c.137_138del	缺失突变	23	151（-3.56s）		②	YUNIS等^[27]（1980年）
外显子 4	c.139G>T	错义突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子 4	c.157-158delAT	缺失突变	成人	140（-5.36s）	155	②	GEDEON等^[2]（2001年）
外显子4	c.157-158delAT	缺失突变	22	140（-5.36s）	155	②+③	GEDEON等^[11]（1999年）
外显子4	c.167C>A	无义突变	47	160（-2.08s）	163~174	③	FIEDLER等^[28]（2003年）
外显子 4	c.182T>A	无义突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子4	c.183_184delGA	缺失突变					FIEDLER等^[23]（2004年）
外显子 4	c.191-192delTG	缺失突变	成人	153（-3.23s）	164	①+③	GEDEON等^[2]（2001年）
外显子 4	c.191-192delTG	缺失突变	9	123 （-2.42s）	130	无	本研究家系3
外显子4	c.209G>A	无义突变	45	149（-3.89s）		①+②	朱海燕等^[29]（2008年）
外显子 4	c.209G>A	无义突变				①+③	CAO等^[30]（2013年）
外显子4	c.209G>A	无义突变	31	148（-4.05s）	164	③	TAMHANKAR等^[31]（2020年）
外显子4	c.210G>A	无义突变					CHRISTIE等^[32]（2001年）
外显子4	c.216_217del	缺失突变	26	137（-5.80s）	144	①	ZHANG等^[33]（2020年）
外显子4	c.218C>T	错义突变	成人	137（-5.85s）		③	王莉等^[34]（2010年）
外显子4	c.218C>T	错义突变	成人	146（-4.38s）	158	①	ZHOU等^[35]（2008年）
外显子 4	c.218C>T	错义突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子 4	c.238+1A>G	剪接突变	38	135（-6.18s）	155	①	GUO等^[36]（2009年）
内含子4	c.238+4T>C	剪接突变	14	127（-4.27s）	130	①+②	SHAW等^[37]（2003年）
外显子4	C.239A>G	错义突变	37	159（-2.25s）		①+③	LIN等^[38]（2008年）
内含子4	c.239-10_239-7delATTA	剪接突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子4	c.239-11_239-4delAATTATTT	剪接突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子4	c.239-11_239-9delAAT	剪接突变	42	148（-4.03s）		①+③	DAVIS等^[39]（2014年）
外显子5	c.241_242delAT	缺失突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子5	c.241_242delAT	缺失突变	15			②	MUMM等^[10]（2001年）
外显子5	c.248T>C	错义突变					GRUNEBAUM等^[40]（2001年）
外显子5	c.260A>C	错义突变	13	126（-1.89s）	138	无	ZHANG等^[41]（2021年）
外显子 5	c.262_266delGACAT	缺失突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子5	c.262_266delGACAT	缺失突变	25	143（-4.87s）	154	③	孔祥东等^[42]（2013年）
外显子5	c.267_271delAAGAC	缺失突变	26	158（-2.41s）	178	③	FIEDLER等^[28]（2003年）
外显子5	c.267_27ldelAAGAC	缺失突变	10	120（-3.21s）		无	李娟等^[43]（2014年）
外显子 5	c.271 C>T	无义突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子5	c.271C>T	无义突变	13	139（-2.73s）	130	无	孟婕等^[44]（2022年）
外显子 5	c.271-275delCAAGA	缺失突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子5	c.271-275delCAAGA	缺失突变	29	135 （-6.18s）		无	黄欢等^[45]（2015年）
外显子5	C.271-275delCAAGA	缺失突变	37	118（-8.97s）		①+③	徐贵江等^[46]（2018年）
外显子5	C.271-275del	缺失突变	11	141（-1.11s）	147	无	本研究家系1
外显子5	C.271-275del	缺失突变	11	138（-1.14s）	145	②	本研究家系2
外显子 5	c.272-273delAA	缺失突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子5	c.293delT	缺失突变	27	112（-9.95s）	142	①+③	XIAO等^[47]（2003年）
外显子5	c.320dupT	插入突变	16	147（-4.02s）	164		GEDEON等^[2]（2001年）
内含子5	c.325-2A>C	剪接突变	成人	152（-3.39s）	168	①	GEDEON等^[2]（2001年）
内含子5	c.325-10_3254delTCTTTCCinsAA	剪接突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子5~ 外显子 6	1 330 bp片段缺失	缺失突变					GEDEON等^[2]（2001年）
内含子5~ 外显子 6	1 371~1 445 bp片段缺失	缺失突变					CHRISTIE等^[32]（2001年）
内含子5~ 外显子 6	750 bp片段缺失	缺失突变					CHRISTIE等^[32]（2001年）
内含子5~ 外显子 6	c.325-2_335delAGTTTTCAATGAA	缺失突变	16	143（-4.61s）	151	无	麻宏伟等^[48]（2005年）
内含子5~ 外显子6	1.335 kb片段缺失	缺失突变	20	157（-2.57s）	172	①	SHAW等^[37]（2003年）
外显子6	外显子6缺失	缺失突变	成人	153（-3.31s）	171	③	GEDEON等^[2]（2001年）
外显子6	c.328delT	缺失突变					FIEDLER等^[23]（2004年）
外显子6	c.329C>A	无义突变	16	143（-4.61s）	153	无	SHI等^[49]（2002年）
外显子6	c.333_336delGAAT	缺失突变	14	142（-3.32s）		②	SHAW等^[37]（2003年）
外显子6	c.345_346delTG	缺失突变					FIEDLER等^[23]（2004年）
外显子6	c.370-371insA	插入突变	20	153（-3.23s）	167	无	XIA等^[50]（2009年）
外显子6	c.387delA	缺失突变	16	147（-3.97s）		①	BAR-YOSEF等^[51]（2004年）
外显子6	c. 389 T>A	错义突变					GEDEON等^[2]（2001年）
外显子6	c.391C>T	插入突变	14	146（-2.76s）	170	无	TAKAHASHI等^[52]（2002年）
外显子6	c.391_392del	缺失突变	28			①+②	HE等^[53]（2025年）
外显子6	c.406A>T	错义突变	15	134（-5.44s）	144	①+②	YASAR等^[54]（2025年）