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李蓉, 王华斌, 刘蕊, 崔小璠, 潘文洁. 2型糖尿病患者微量白蛋白尿临界值的研究. 检验医学2014, 29(4): 319-323[LI Rong, WANG Huabin, LIU Rui, CUI Xiaofan, PAN Wenjie. Research on the cut-off value of microalbuminuria among type 2 diabetes mellitus. Labratory Medicine, 2014, 29(4): 319-323]  
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2型糖尿病患者微量白蛋白尿临界值的研究
李蓉1, 王华斌1, 刘蕊2, 崔小璠2, 潘文洁2
1.天津医科大学,天津 300070
2.天津市人民医院,天津 300121

作者简介:李蓉,女,1986年生,学士,主要从事糖尿病肾病早期实验室检测工作。

通讯作者:刘蕊,联系电话:022-27557453。

摘要
目的

研究2型糖尿病(T2DM)患者晨尿、随机尿的尿白蛋白/肌酐比值(ACR)及尿白蛋白(U-Alb)浓度,判定微量白蛋白尿的临界值,以检测早期糖尿病肾脏疾病(DKD)。

方法

收集169例T2DM患者及40名健康体检者(正常对照组)的24 h尿、晨尿、随机尿,以24 h尿白蛋白排泄率(UAE)为早期DKD的判定标准,分析目前临床应用的晨尿、随机尿的ACR及U-Alb浓度判定微量白蛋白尿的临界值对早期DKD的筛查效能;根据受试者工作特征(ROC)曲线分析,Youden指数最大时对应的晨尿、随机尿的ACR及U-Alb浓度为检测早期DKD微量白蛋白尿的临界值。

结果

在微量白蛋白尿判定结果中,晨尿ACR与24 h UAE的符合率为43%,U-Alb为37%;随机尿ACR为48%,U-Alb为41%,以上4个指标与24 h UAE的判定结果有明显差异(P均<0.001)。正常对照组晨尿、随机尿检测结果判定与24 h UAE一致,均为正常。ROC曲线分析显示ACR晨尿临界值为男16 mg/g、女23 mg/g(Youden指数分别为0.70、0.67,阴性预测值分别为97%、100%,阳性预测值分别为72%、65%);ACR随机尿临界值为男17 mg/g、女28 mg/g(Youden指数分别为0.68、0.67,阴性预测值分别为90%、90%,阳性预测值分别为61%、82%);U-Alb晨尿临界值为男16 mg/L、女15 mg/L(Youden指数分别为0.57、0.59,阴性预测值分别为84%、87%,阳性预测值分别为90%、73%);U-Alb随机尿临界值为男17 mg/L、女14 mg/L(Youden指数分别为0.56、0.53,阴性预测值分别为73%、81%,阳性预测值分别为85%、71%)。ACR的最大Youden指数均>0.6,且高于相应的U-Alb浓度的Youden指数。

结论

目前临床应用的晨尿、随机尿微量白蛋白尿的临界值判定T2DM患者早期肾病的漏诊率较高,应重新建立T2DM患者晨尿、随机尿ACR及U-Alb的临界值,以利于DKD的早期防治。

关键词: 白蛋白/肌酐比值; 白蛋白; 尿液; 临界值; 2型糖尿病; 糖尿病肾脏疾病
中图分类号:R446.1 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2014)04-0319-05
Research on the cut-off value of microalbuminuria among type 2 diabetes mellitus
LI Rong1, WANG Huabin1, LIU Rui2, CUI Xiaofan2, PAN Wenjie2
1.Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
2.Tianjin Union Medicine Centre, Tianjin 300121, China
Abstract
Objective

To research the cut-off value of microalbuminuria with urine albumin to creatinine ratio (ACR) and urinary albumin (U-Alb) concentration of first morning urine and random urine samples among type 2 diabetes mellitus (T2DM), in order to detect early diabetic kidney disease (DKD).

Methods

A total of 169 T2DM patients and 40 healthy subjects (healthy control group) were enrolled. Their 24 h urine, first morning urine and random urine samples were collected. The 24 h urinary albumin excretion (UAE) was referred as the gold standard of early DKD, and the detection effectiveness of early DKD was evaluated when applied ACR and U-Alb concentration from first morning urine and random urine samples. According to receiver operating characteristic (ROC) curve analysis, the value with the maximum Youden index was the appropriate microalbuminuria cut-off value of ACR and U-Alb concentration from first morning urine and random urine samples for detecting early DKD.

Results

The coincidence of ACR and U-Alb concentration with 24 h UAE from first morning urine samples were 43% and 37%, and those of ACR and U-Alb concentration from random urine samples were 48% and 41%, which were all significantly different with 24 h UAE (P<0.001). In healthy control group, the microalbuminuria judgment was totally normal and consistent with 24 h UAE. ROC curve analysis indicated that the cut-off values of ACR from first morning urine samples were male 16 mg/g and female 23 mg/g (Youden indices 0.7 and 0.67, negative predictive values 97% and 100%, and positive predictive values 72% and 65%, respestively), and those of ACR from random urine samples were male 17 mg/g and female 28 mg/g(Youden indices 0.68 and 0.67, negative predictive values 90% and 90% and positive predictive values 61% and 82%, respectively). Those of U-Alb concentration from first morning urine samples were male 16 mg/L and female 15 mg/L (Youden indices 0.57 and 0.59, negative predictive values 84% and 87%, and positive predictive values 90% and 73%, respectively), and those of U-Alb concentration from random urine samples male 17 mg/L and female 14 mg/L (Youden indices 0.56 and 0.53, negative predictive values 73% and 81%, and positive predictive values 85% and 71%, respectively). The maximum Youden index of ACR was >0.6 and better than the Youden index of U-Alb concentration.

Conclusions

The missing diagnosis rate is high when detecting early DKD among T2DM patients with current clinical microalbuminuria cut-off value from first morning urine and random urine samples. The cut-off values of ACR and U-Alb concentration from first morning urine and random samples should be established in order to facilitate the early prevention and treatment of DKD.

Keyword: Albumin to creatinine ratio; Albumin; Urine; Cut-off value; Type 2 diabetes mellitus; Diabetic kidney disease
引言

微量白蛋白尿是早期糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)的重要标志物。24 h尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion,UAE)是国内外公认的检测微量白蛋白尿的“金标准”[1,2,3],但由于标本收集过程繁琐、易错、耗时、患者依从性差,往往会导致结果产生误差。因此,国内、外相关指南[1,2,3,4,5,6]推荐检测晨尿或随机尿的尿白蛋白/肌酐比值(albumin to creatinine ratio,ACR)或尿白蛋白(urinary albumin,U-Alb)浓度来替代24 h UAE。但各国用于判定微量白蛋白尿的临界点并不统一[7]。我们以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitu,T2DM)患者为研究对象,以24 h UAE为早期DKD的判定标准,分析目前临床上广泛使用的晨尿、随机尿的ACR及U-Alb浓度的微量白蛋白尿临界值对早期DKD的筛查效能;探索T2DM患者晨尿、随机尿的ACR及U-Alb浓度判定微量白蛋白尿的临界值,以检测早期DKD。

材料和方法
一、研究对象

收集2012年8月至12月于天津人民医院住院的T2DM患者169例,其中男83例,女86例;平均年龄(61±11)岁。糖尿病诊断标准采用2006年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)糖尿病诊断及分型标准[8]。患者其他信息见表1:

表1 T2DM患者的基本信息

以同期40名健康体检者作为正常对照组,男、女各20名,平均年龄(34±11)岁。U-Alb测定干扰因素较多[7,9],经问诊收录患者日常血压控制良好并排除其他基础肾病、系统性疾病、急性发热性疾病、泌尿道感染、剧烈运动等影响的U-Alb排泄的情况;并通过尿常规检测排除潜血、胆红素阳性标本。

二、方法

1.标本采集

收集T2DM组及正常对照组24 h尿液、晨尿、随机尿标本各1份。本研究中的晨尿为患者清晨第1次尿液,24 h尿液为早晨8∶00到次日早晨8∶00收集,次日早晨8∶00后患者的单次即时尿液为随机尿液。3种标本收集时间不超过2 d。标本检测前400× g离心10 min取上清,检测U-Alb浓度和尿肌酐,计算晨尿、随机尿ACR。

2.检测仪器和试剂

尿常规检测使用长春迪瑞H800全自动尿液分析仪及配套试剂。U-Alb检测采用西门子 BNⅡProSpecs特种蛋白仪及配套试剂(德国西门子公司)。检测之前使用厂商提供的校准品进行仪器校准,该校准品可朔源到血清白蛋白标准品ERM-DA470,批间精密度为1.3%(165 mg/L)、2.2%(12.7 mg/L);使用ERM-DA470进行正确度验证,偏倚为-8.33%(18.6 mg/L)、-4.23%(148.8 mg/L)。尿肌酐检测采用雅培IC16000全自动生化分析仪及威特曼公司尿肌酐检测试剂盒,批间精密度为0.987%(347.18 μmol/L);经卫生部临床实验室小分子代谢物检测正确度,验证偏倚为0.985%(566.73 μmol/L)。

3.ACR及U-Alb临界值的判定

以24 h UAE≥30 mg/24 h[1]为早期DKD判定标准,分析目前我国T2DM临床常用的晨尿、随机尿的ACR(男≥22 mg/g,女≥31 mg/g[2])及U-Alb浓度(≥20 mg/L[1])的微量白蛋白尿临界值对早期DKD的筛查效能;运用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析推导晨尿、随机尿的ACR及U-Alb浓度筛查早期DKD的临界值。

三、统计学方法

采用SPSS 11.0软件进行统计分析。正态分布数据采用 ±s表示,非正态分布数据用中位数( M)[四分位数( P25, P75)]表示。采用 χ2检验分析晨尿、随机尿的ACR及U-Alb浓度与24 h UAE的微量白蛋白尿判定结果的一致性。以24 h UAE为金标准,用ROC曲线分析晨尿、随机尿的ACR及U-Alb浓度判定微量白蛋白尿的最佳临界值及其敏感性、特异性、Youden指数和阴、阳性预测值。以 P<0.05为差异有统计学意义。

结果
一、U-Alb的检测结果及临床判定

U-Alb各指标检测结果经正态性检验均呈偏态分布( P<0.001),见表2:

表2 T2DM组及正常对照组3种尿液标本U-Alb检测结果[ M( P25, P75)]

U-Alb检测结果的临床判定:169例T2DM患者中据24 h UAE检测结果判定微量白蛋白尿的患者共83例;微量白蛋白尿判定结果中晨尿ACR与24 h UAE的符合率为43% (35/83, χ2=49.11, P<0.001),U-Alb为37%(30/83, χ2=30.06, P<0.001);随机尿ACR为48%(38/83, χ2=47.41, P<0.001),U-Alb为41%(33/83, χ2=46.19, P<0.001)。以上4个指标与24 h UAE的判定结果差异均有统计学意义( P<0.001)。正常对照组3种标本检测结果判定一致,均为正常。

二、U-Alb检测结果的ROC曲线分析

以24 h UAE为“金标准”,绘制晨尿、随机尿ACR及U-Alb浓度的性别特异ROC曲线。根据ROC曲线分析,Youden指数最大时对应的晨尿、随机尿的ACR及U-Alb浓度值为检测早期DKD微量白蛋白尿的临界值,结果见表3。ACR的ROC曲线下面积(area under cure, AUC)均>0.9。ROC曲线得出的晨尿、随机尿ACR、U-Alb浓度最佳临界值均低于目前临床上使用的临界值,见表3:

表3 T2DM患者晨尿、随机尿ACR及U-Alb浓度判定微量白蛋白尿的临界值

结果显示ACR男、女临界值存在明显差异,U-Alb临界值男女区别不大。见图1:

图1 晨尿、随机尿ACR及U-Alb的ROC曲线

注:(a)男性ACR的ROC曲线;(b)女性ACR的ROC曲线;(c)男性U-Alb的ROC曲线;(d)女性U-Alb的ROC曲线;1、3、5、7为晨尿,2、4、6、8为随机尿

讨论

近年来,全球范围内T2DM患者急剧增加,DKD已经成为慢性肾病的主要原因。大量早期DKD的漏诊有碍于慢性肾病的早期防治并促使疾病的进展及恶化[1,3,10]。微量白蛋白尿是检测早期DKD的重要指标,目前已广泛用于DKD的诊断与监测[1,2,3,4,5,6,7,10,11]。最新的KDOQI指南中U-Alb及肾小球滤过率列为重要的肾脏早期损伤及疾病进展风险的评价指标,并明确提出对于U-Alb水平≥30 mg/24 h的DKD高危或进展患者应立即使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂类药物进行治疗[11]。24 h UAE是检测微量白蛋白尿的金标准[1],但24 h尿液标本收集存在耗费时间较长、患者依从性较差等问题,导致标本收集完整性难以保证。目前临床广泛使用晨尿或随机尿的ACR或U-Alb来替代24 h UAE。但是,目前各国用于判定微量白蛋白尿的临界值存有差异[7]。我国目前应用于T2DM患者的ACR临界值[2]与国际糖尿病协会[4]推荐的儿童及青少年糖尿病患者的临界值一致。Miller等[7]指出:(1)随机尿相对于晨尿,其影响因素多、变异大,因此应建立晨尿、随机尿的U-Alb浓度及ACR各自判定微量白蛋白尿的临界值;(2)对于糖尿病、高血压、心血管疾病患者应根据疾病的不同制定各自的微量白蛋白尿临界值。

本研究显示,我国目前临床上常用的晨尿、随机尿ACR及U-Alb浓度的临界值虽然不影响健康人群的判定,但对T2DM这一高危慢性肾病人群有50%以上的早期糖尿病肾损伤患者会漏诊。经ROC曲线分析,降低ACR和U-Alb浓度的临界值(晨尿ACR:男16 mg/g、女23 mg/g;随机尿ACR:男17 mg/g、女28 mg/g;晨尿U-Alb浓度:男16 mg/L、女15 mg/L;随机尿U-Alb浓度:男17 mg/L、女14 mg/L),ACR的阴性预测值可提高至90%以上,U-Alb可提高至70%以上,可降低T2DM患者早期肾损伤的漏诊率。本研究显示晨尿ACR的Youden指数(男 0.70、女 0.67)和阴性预测值(男 97%、女100%)最大,进一步证实晨尿ACR是检测T2DM患者早期肾病的最佳指标。郭玮等[12]发现T2DM患者即时随机尿液ACR男性的最佳判断水平为12.85 mg/g,女性为27.05 mg/g,与本研究相近,均低于目前临床所使用的临界值。本研究中晨尿、随机尿检测结果与24 h尿液均存在明显差异,且2种标本结果相近,可能与糖尿病患者多饮多尿,夜尿增多,减弱了晨尿的浓缩作用有关[12]。 本研究中正常对照组年龄相对较小,不能完全反应高龄人群中尿白蛋白排泄率的特征。针对中国北京健康成人的晨尿ACR的相关研究[13]显示:30~40岁健康男、女的晨尿ACR分别为4.87(3.50,7.02)、5.76(4.33,8.00) mg/g,与本研究中所得结果相近[晨尿ACR男、女分别为4.6(3.1,6.8)、5.2(4.1,7.1)mg/g];50~60岁男、女晨尿ACR分别为5.46(3.99,7.53)、6.89(4.80,9.44)mg/g,虽略高于30~40岁人群,但却明显低于本研究中T2DM人群(61±11岁)的晨尿ACR水平[男19.5(14.4,53.9)mg/g,女22.7(10.5,55.3)mg/g]。因此,年龄差异并不是导致本研究两组人群结果差异的主要原因。

综上所述,对于我国T2DM患者,降低目前晨尿、随机尿的ACR及U-Alb浓度判定微量白蛋白尿的临界值可提高早期DKD的检测效率,及时对早期DKD进行临床干预防止疾病的进展。应当注意,U-Alb排泄个体内变异度高,具有昼夜节律性,运动、发热及患者留取标本时的体位等均会影响检测结果[7,12]。初次检测阳性的患者在3~6个月的时间内应进行2次复检,3次检测中2次阳性者确证为阳性[1]。本研究中正常对照组年龄相对较小,不能完全反应高龄人群中UAE的特征;且糖尿病患者数量相对较少,因此对晨尿、随机尿ACR及U-Alb浓度结果判断微量白蛋白尿的临界值还需大样本人群的临床研究来验证。

The authors have declared that no competing interests exist.

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