引用本文
程晨, 张越, 何奖图, 肖伟凡, 高艳, 李静, 潘秋辉. 糖化血红蛋白及糖化白蛋白在妊娠期糖尿病诊断中的价值. 检验医学, 2013, 29(2): 135-138[CHENG Chen, ZHANG Yue, HE Jiangtu, XIAO Weifan, GAO Yan, LI Jing, PAN Qiuhui. Significance of glycosylated hemoglobin A1c and glycated albumin for the diagnosis of gestational diabetes mellitus . Labratory Medicine, 2013, 29(2): 135-138]  
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糖化血红蛋白及糖化白蛋白在妊娠期糖尿病诊断中的价值
程晨1, 张越2, 何奖图2, 肖伟凡2, 高艳2, 李静2, 潘秋辉2
1. 同济大学附属第十人民医院检验科,上海 200072
2. 同济大学附属第十人民医院中心实验血清室,上海 200072
摘要
目的 评估糖化血红蛋白(HbA1c)和血清糖化白蛋白(GA)在妊娠期糖尿病(GDM)患者早期监测中的作用。方法 根据美国糖尿病协会(ADA)建议,以口服75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)测定值作为诊断GDM的标准,将98例妊娠妇女(孕期22～24周)分为正常妊娠组50例、GDM组48例,同时测定2组的HbA1c和GA,并进行统计学分析及受试者工作特征(ROC)曲线分析。结果 GDM组的HbA1c和GA明显高于正常妊娠组(P<0.01)。当HbA1c的Cut-off值为5.15%时,ROC曲线下面积为0.954±0.020,敏感性为87.5%,特异性为92.0%。当GA的Cut-off值12.50%时,ROC曲线下面积为0.910±0.029,敏感性为81.3%,特异性为84.0%。HbA1c和GA联合诊断GDM的敏感性为70.8%、特异性为98.0%。结论 当HbA1c＞5.15%和GA＞12.50% 时,诊断GDM的敏感度和特异性较高。HbA1c和GA联合检测对GDM有重要价值。
关键词: 糖化血红蛋白; 糖化白蛋白; 妊娠期糖尿病
Significance of glycosylated hemoglobin A1c and glycated albumin for the diagnosis of gestational diabetes mellitus
CHENG Chen1, ZHANG Yue2, HE Jiangtu2, XIAO Weifan2, GAO Yan2, LI Jing2, PAN Qiuhui2
1. Department of Clinical Laboratory, Tenth People′s Hospital of Tongji University, Shanghai 200072,China
2. Central Laboratory, Tenth People′s Hospital of Tongji University, Shanghai 200072, China
Abstract
Objective To evaluate the utilities of glycosylated hemoglobin A1c(HbA1c) and serum glycated albumin(GA) for the early monitoring of gestational diabetes mellitus(GDM).Methods A total of 98 pregnant women with their estimated gestational age between 22 and 24 weeks were enrolled for GDM diagnosis using 75 g oral glucose tolerance test (OGTT) based on American Diabetes Association(ADA) criteria, and were classified into normal pregnancy group (50 cases) and GDM group (48 cases). HbA1c and GA were also determined simultaneously, and the results were analyzed statistically and byreceiver operating characteristic (ROC) curve.Results The HbA1c and GA levels in GDM group were significantly higher than those in normal pregnancy group(P<0.01). The area under ROC curve of HbA1c was 0.954±0.020 at the cut-off value of 5.15% with sensitivity of 87.5% and specificity of 92.0%. The area under ROC curve of GA was 0.910±0.029 at the cut-off value of 12.50% with sensitivity of 81.3% and specificity of 84.0%. The sensitivity was 70.8%, and the specificity was 98.0% in diagnosing GDM by the combined determination of HbA1c and GA.Conclusions When HbA1c>5.15% and GA>12.50%, there are high sensitivity and specificity for the diagnosis of GDM.The combined determination of HbA1c and GA has the significance for the diagnosis of GDM.
Keyword: Glycosylated hemoglobin A1c; Glycated albumin; Gestational diabetes mellitus

妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常称为妊娠期糖尿病(gestational diabetes mell-itus,GDM)。GDM是妊娠期最常见的内科合并症之一,其发生率逐年升高。GDM包括妊娠前患有糖尿病者(称为糖尿病合并妊娠)和GDM,后者占妊娠合并糖尿病的80%～90%。美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)推荐GDM诊断标准为口服75g葡萄糖耐量试验(75 g oral glucose tolerance test,OGTT),空腹、服糖后1及2 h血糖应分别＜5.1、10.0及8.5 mmol/L[ 1]。任意一点血糖值异常应诊断为GDM。魏玉梅等[ 2]认为该诊断标准适宜在我国应用。尽管OGTT是金标准,但其检测繁琐,需要禁食,多次抽血,给患者及筛查的健康人群带来不便。

糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)的检测方法和标准化正逐步完善,世界卫生组织(WHO)和ADA[ 3, 4]提出将HbA1c作为诊断糖尿病的标准。HbA1c可以用来评估不良妊娠结局和产后糖尿病发生的可能性。然而由于HbA1c反映的是患者近8～12周的血糖控制情况,并不能反映近期血糖变化,所以其尚未作为GDM的一项监测指标。

糖化白蛋白(glyeated albumin,GA)是血浆葡萄糖分子中的羰基与白蛋白分子末端的自由氨基发生非酶促糖基化反应,形成不稳定的中间产物醛亚胺,再经醛亚胺分子结构的重排从而形成高分子稳定酮胺结构。GA是非酶促糖基化反应结合的产物,反映近2～3周的平均血糖浓度。GA定量是利用糖化白蛋白与血清白蛋白的百分比表示,其检测不受胆红素、球蛋白、乳糜及标准物变化等影响。GA测定可有效反映患者过去1～2周内的平均血糖浓度。到目前为止,国内外有部分报道关于GA对于妊娠期血糖监测的诊断作用。Hashimoto等[ 5]发现在孕中期HbA1c浓度下降,而在孕晚期由于缺铁性贫血,导致HbA1c浓度增加。提示在GDM血糖控制监测中,GA可以作为一个更好的指标。但是针对孕中期,尤其是22～24周的孕妇,联合HbA1c和GA进行血糖监测少见有报道,而临床中对于这个时期的监测尤为重要。为此,我们探讨了HbA1c和GA联合检测对孕期为22～24周的孕妇GDM监测的价值。

材料和方法
一、研究对象

收集上海市第十人民医院2013年6月至7月的孕妇98例,19～38岁,孕期为22～24周,排除孕前患糖代谢异常、肝脏疾病、肾脏疾病、甲状腺功能紊乱、高血压、蛋白尿或血液病等疾病。其中正常妊娠期妇女(正常妊娠组)50例,年龄19～37岁;确诊为GDM的患者(GDM组)48例,年龄24～38岁。

二、诊断标准

所有受试者不限制饮食,于孕期22～24周随机行75 g口服葡萄糖耐量试验(75 g oral glucose tolerance test,OGTT)。受试者禁食8 h后抽取空腹静脉血,测定空腹血糖、HbA1c和GA。服用75 g葡萄糖后再抽取1、2 h静脉血,检测1和2 h血糖浓度。根据ADA建议的诊断标准,如果空腹血糖＞5.1 mmol/L、1 h血糖＞10.0 mmol/L、2 h血糖＞8.5 mmol/L,达到或超过任意一项预定的阈值即可诊断为GDM。

三、试剂与仪器

HbA1c检测采用高效液相色谱法(美国伯乐Bio-Rad Variant II高效液相色谱仪)。GA检测采用酶法,试剂由日本旭化成制药株式会社提供。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法,仪器为ROCHE Modular DPP全自动生化分析仪(美国Roche公司),试剂及质控均为配套产品,严格按照说明书进行操作。

四、统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析,血糖、HbA1c和GA浓度均为连续性计量资料,非正态分布,采用中位数( M)[百分位数(P25,P75)]表示。组间两两比较采用非参数Mann-Whitney U检验。建立受试者工作特征(ROC)曲线,计算曲线下面积(AUC),获得不同HbA1c和GA Cut-off值下的敏感性及特异性指标。

结 果
一、正常妊娠组和GDM组HbA1c、GA和OGTT结果比较

GDM组HbA1c、GA浓度和OGTT结果均高于正常妊娠组( P<0.01)。见表1:

表1 正常妊娠组和GDM组OGTT、HbA1c和GA结果比较[ M(P25,P75)]

二、HbA1c和GA对GDM的诊断价值

当HbA1c的Cut-off值为5.15% 时,AUC为 0.954±0.020[95%可信区间( CI):0.915~0.993];当GA的Cut-off值为12.5%时,其AUC为0.910±0.029(95% CI:0.854~0.966)。见图1:

图1 HbA1c与 GA诊断GDM的ROC曲线分析

对HbA1c和 GA诊断GDM的不同Cut-off值进行评价。当 HbA1c=5.15% 时,敏感性和特异性较高,分别为87.5%和92.0%;当GA=12.5%时,敏感性和特异性较高,分别为81.3%和84.0%。见表2:

表2 不同 HbA1c和GA切点浓度诊断GDM的敏感性和特异性比较

当HbA1c和 GA联合诊断时敏感性虽然下降,为70.8%,但特异性可提高至98.0%,减少了对GDM的误诊率,对临床诊断有一定的参考意义。

讨 论

1964年O’Sullivan等[ 6]首次对GDM进行描述。1979年WHO将GDM列为糖尿病的一个独立类型。GDM与多种围生期母儿并发症密切相关[ 7, 8],长期暴露于宫内高血糖环境,胎儿发生肥胖、糖尿病等代谢综合征的风险也将增加。GDM约占全部妊娠的7%,由于种族、确诊方法及诊断标准的不同,其发病率为1%～14%[ 9]。OGTT 2项异常或随机血糖＞11.1 mmol/L且空腹血糖≥5.8 mmol/L为GDM诊断金标准。

2010年ADA建议推荐使用HbA1c诊断糖尿病,但是并未提出使用其作为GDM的诊断标准,GDM仍使用OGTT确诊。空腹血糖的个体变异系数( CV)达6.4%～11.4%,2 h血糖的 CV为14.3%～16.7%[ 10]。与此相比,在短期糖尿病患者中HbA1c的个体变异为4.2%,更具有可靠性,无糖尿病患者长期个体中 CV为1.9%[ 10]。

本研究发现,GDM组HbA1c及GA浓度均明显高于正常妊娠组( P<0.01),且总体呈增高趋势。进一步对HbA1c和GA进行ROC曲线分析。结果显示当HbA1c为4.85%时,其诊断GDM的敏感性为93.8%,但特异性较低,为74.0%。当HbA1c为5.35%时,特异性高达100.0%,但敏感性却只有72.9%。当GA取11.5% 时,其诊断GDM的敏感性为93.8%,但特异性较低,为64%。当GA为13.5% 时,特异性达98.0%,但敏感性却更低,只有60.4%。

目前,各种不同国际组织均已推荐使用HbA1c来诊断糖尿病。其测定不需要禁食,与目前的检测方法,如OGTT相比,具有更好的稳定性,且能更好地反映2～3月前血糖的状态。不过,因为HbA1c受血红蛋白代谢的影响,且多种因素如缩短红细胞平均寿命、抗氧化剂抑制血红蛋白的糖基化等因素可影响其体内代谢过程[ 11]。

GA是血液中的葡萄糖与白蛋白和其他蛋白分子N末端发生非酶促糖化反应。由于血清中白蛋白的半衰期约21 d。GA通过改良的酶法测定,方法简便、易于测定,不受禁食影响,变化迅速显著。在反映近期血糖控制情况上,GA优于HbA1c,是一个有效的GDM检测指标。由于GA反映血糖控制状况迅速和显著,因此,可作为妊娠期检测项目。Kisugi等[ 12]报道GA主要是用于评估GDM患者短期和中期的血糖控制效果,其用于评价治疗后血糖状态尤其是短期血糖的控制效果较HbA1c迅速和有效。 GA对血糖监测更为灵敏,能够较为准确地评估新发GDM患者的血糖浓度。因此,更适用于新发的GDM患者或监测血糖波动。Kohzuma等[ 13]选择了8例2型糖尿病患者,观察其在接受2周胰岛素强化治疗前、后的HbA1c及GA浓度,发现随着血糖浓度的下降,HbA1c值只减少了0.9%,GA值则明显下降了10.6%。Takahashi等[ 14]选取2组2型糖尿病患者,一组142例糖尿病患者HbAlc＜7.5％且1年中浮动范围在0.5％内,另一组是18例血糖控制较差的患者(HbAl c≥9.0％),通过16周的胰岛素治疗将HbA1c控制在6.5％以下;通过检测2组患者的HbA1c及GA浓度,发现相对于HbA1c,GA浓度对短期波动的血糖浓度变化更为敏感,是用于监测短期血糖浓度较好的指标。为了降低围产期并发症的风险,应在妊娠期更加严格控制血糖。尽管目前HbA1c和GA不能取代OGTT来诊断GDM,但可以与OGTT联合使用。对于妊娠期妇女来说,因HbA1c和GA检测不需要空腹,所以相对于OGTT来说,更易被接受。然而,目前的研究结果还需要更多的患者在不同的地方进行检测来确认。

综上所述,HbA1c和GA作为GDM的筛查指标具有可行性,联合检测HbA1c和GA可提高GDM诊断的特异性。但本研究通过ROC曲线获得的Cut-off值仅基于小样本数据资料,因此,仍需扩充样本量以调整诊断Cut-off值。

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