POP是由各种原因造成盆底支持功能薄弱, 导致盆腔器官下移引发器官位置及功能异常的一种功能障碍性疾病。盆腔脏器主要由韧带、肌肉和骨盆所支持, 而盆底结缔组织起到连接韧带、肌肉和骨盆的作用, 目前研究认为POP的发生与盆底结缔组织结构及功能完整性被破坏有关^[1]。

盆底结缔组织ECM的主要成分是弹性蛋白和胶原蛋白, 弹性蛋白是弹性纤维的主要组成部分, 女性盆底组织中含有极其丰富的弹性纤维, 赋予盆底组织良好的弹性, 这种特性可能对调整生殖道组织自身状态适应妊娠和分娩时的巨大伸展变化及产后的修复非常重要。

大多数情况下, 弹性纤维一旦生成就保持相对稳定, 但在女性生殖器官中却存在着大量的弹性纤维重塑^[3]。Drewes等^[4]创建小鼠模型, 发现在妊娠后期又长又直的弹性纤维交织成网状呈“ 桥式” 连接在阴道壁组织和提肛肌之间, 而在分娩后2 h弹性纤维却断裂成碎片, 且排列杂乱无章。在妊娠和分娩时, 生殖道组织的弹性纤维经历巨大的降解和再合成的变化, 如果产后恢复时期弹性纤维不能及时重塑或重新合成不足, 其网状结构就会被破坏, 导致生殖道组织的结构和功能缺陷。本研究结果显示, POP组和对照组患者阴道前壁组织中均可见弹性蛋白mRNA表达, 其表达量与是否存在POP病变、是否绝经明显相关, 可见弹性蛋白在维持盆底结构和功能完整性中的重要性, 任何引起弹性蛋白合成障碍和影响弹性蛋白交联的因素都可能导致盆底支持结构弹性功能减退, 从而导致POP的发生。

LOX家族蛋白酶是一类铜依赖的单胺氧化酶, 在ECM中通过氧化脱氨作用催化胶原和弹性纤维中的赖氨酸残基或氧化成ε -醛基赖氨酸, 然后ε -醛基赖氨酸自发地缩合生成共价交联键, 形成稳定且不溶解的胶原或弹性纤维聚合物, 增加ECM的稳定性^[5]。LOX家族有5个成员, 即LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4。LOX家族编码的蛋白产物羧基端都具有严格保守的赖氨酰氧化酶样催化结构域, 该区域对单胺氧化酶的活性有明显影响, 而LOX家族成员的氨基末端则显示极小的序列同源性, LOX和 LOXL1在其氨基末端均含有1个前肽, 而LOXL2、LOXL3、LOXL4每个包含有4个富含半胱氨酸的清道夫受体结构域, 这种氨基端结构的差异性决定了不同的成员具有不同结构、功能和组织学分布^[6]。我们的研究结果显示, LOX酶家族的所有成员在POP组和无症状的对照组阴道前壁组织中均表达, 而POP组LOX和LOXL1表达量较无症状对照组明显减少, 其中LOX减少更显著。LOXL2~4在两组表达无差异。我们推测LOX和LOXL1在POP患者阴道组织表达量的减少可能危及ECM蛋白合成或装配, 受损的ECM相互作用, 导致有缺陷的结缔组织形成。

Maki等^[7]研究显示, LOX家族蛋白酶对小鼠呼吸系统、肺和皮肤等弹性组织中弹性纤维和胶原纤维的形成有重要作用。本研究发现, 阴道前壁组织中LOX、LOXL1与弹性蛋白mRNA表达呈相同的变化趋势, LOX与弹性蛋白表达的正相关性更显著。由此我们推测, LOX、LOXL1表达减弱使其对弹性蛋白分子间交联的水平下降, 无法形成稳定的弹性纤维, 从而弹性纤维机械强度降低, 易断裂分解, 导致盆底组织支持作用减弱, 引起POP。

Drewes等^[8]研究发现卵巢切除组小鼠阴道壁上LOX表达比对照组下降40%, 雌二醇治疗可使LOX mRNA的表达增加, 孕激素能抑制雌激素诱导的LOX mRNA表达的增加, 与本研究得出的POP组绝经后较绝经前LOX表达量明显下降的结论相一致, 由此可以推测雌激素可能通过调节LOX转录物的增加而调节弹性纤维的交联, 妊娠期高孕激素的抑制作用和绝经后低水平的雌激素作用都可能影响弹性纤维的形成。

综上所述, LOX、LOXL1和弹性蛋白的共同作用可能使在盆底结缔组织ECM中的弹性纤维交联合成异常, 机械强度降低, 易于断裂分解, 使得盆底结缔组织的结构和功能的完整性受到破坏, 造成盆底支持作用减弱, 最终发展为POP。我们需进一步研究如何通过人工干预增加LOX在盆腔脏器的表达, 从而加强弹性纤维的交联, 增强盆底支持结构的稳定性, 用于预防和治疗POP。