引用本文
莫惠芳, 吴炯, 宋斌斌, 张春燕, 王蓓丽, 刘晓文, 郭玮, 潘柏申. NT-proBNP在心血管疾病高危人群中长期预后的作用. 2014, 29(10): 1013-1018[MO Huifang, WU Jiong, SONG Binbin, ZHANG Chunyan, WANG Beili, LIU Xiaowen, GUO Wei, PAN Baishen.. The role of NT-proBNP in high-risk cardiovascular patients for long-term prognosis. Labratory Medicine, 2014, 29(10): 1013-1018]  
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NT-proBNP在心血管疾病高危人群中长期预后的作用
莫惠芳, 吴炯, 宋斌斌, 张春燕, 王蓓丽, 刘晓文, 郭玮, 潘柏申
复旦大学附属中山医院检验科,上海 200032

作者简介:莫慧芳,女,1969年生,学士,主管技师,主要从事临床生化检验工作。

通讯作者:潘柏申,联系电话:021-64041990-2376。

基金:“十二五”国家科技支撑计划资助项目(2012BAI37B01); 国家临床重点检验专科建设项目资助;
摘要

目的

了解氨基末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)水平对于胸闷胸痛患者发生心血管死亡事件的预示意义。

方法

检测急诊入院的288例胸闷胸痛患者的实验室相关生化免疫项目[包括心肌肌钙蛋白T、NT-proBNP、C反应蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A、脂蛋白(a)、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶MM亚型],采用两组间t检验、秩和检验以及卡方检验分析出有差异的检测项目,再结合3年后对手术患者电话随访调查结果进行Logistic回归以及受试者工作特征(ROC)曲线分析。

结果

随访发现术后3年期间内发生心血管死亡事件的患者其术前血清NT-proBNP水平显著高于未发生者(P<0.001)。Logistic回归分析显示NT-proBNP水平可以作为预示心血管死亡事件发生的危险因素,其优势比(OR)为1.97[95%可信区间(CI):1.14~3.39,P=0.015]。在心血管高危人群的NT-proBNP四分位组中, NT-proBNP水平对人群中心血管事件再入院的发生也具有预示作用。NT-proBNP水平与年龄具有一定的相关性。ROC曲线显示NT-proBNP的曲线下面积(AUC)为0.714(95%可信区间为0.504~0.925),可作为预示心血管死亡的指标。

结论

心血管疾病高危患人群的术前NT-proBNP水平能够预示这一人群中发生心血管死亡事件的风险。

关键词: 氨基末端B型钠尿肽原; 随访; 预后
中图分类号:R446.1 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2014)10-1013-06
The role of NT-proBNP in high-risk cardiovascular patients for long-term prognosis
MO Huifang, WU Jiong, SONG Binbin, ZHANG Chunyan, WANG Beili, LIU Xiaowen, GUO Wei, PAN Baishen.
Department of Clinical Laboratory, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
Abstract

Objective

To investigate the role of N-terminal B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) level for predicting cardiovascular death events in patients with chest distress and chest pain.

Methods

A total of 288 patients who were going to emergency with chest distress and chest pain were enrolled. The cardiac troponin T, NT-proBNP, C-reactive protein, triglyceride, low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A, lipoprotein(a), creatine kinase and creatine kinase-MM were determined. The statistical methods containedt test, rank sum test and Chi-square test. Logistic regression analysis and receiver operating characteristic (ROC) curve analysis were performed.

Results

The serum NT-proBNP in the cardiovascular death event follow-up group for 3 years was higher than that without events (P<0.001). Logistic regression analysis showed that NT-proBNP can be as the prediction risk factor for cardiovascular death events, and the odds ratio was 1.97 [95% confidence interval (CI): 1.14-3.39,P=0.015]. Among the 4 groups which were classified by the quarter level of NT-proBNP, the level of NT-proBNP can also predict the readmission to hospitals in the follow-ups. The level of NT-proBNP was related with ages. The ROC curve showed that the area under the curve (AUC) of NT-proBNP was 0.714 (95%CI: 0.504-0.925), which can be as a predictive parameter for cardiovascular death events.

Conclusions

The level of NT-proBNP before the treatment can be used to predict the occurrence of cardiovascular death events in high-risk cardiovascular patients.

Keyword: N-terminal B-type natriuretic peptide; Follow-up; Prognosis

在心脏的内分泌功能中可以分泌2种肽类激素,一种是心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP),由心房肌细胞分泌;另一种分泌的物质则是B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide, BNP),主要由心室分泌,特别是左心室[ 2]。这2种肽类激素均属于钠尿肽家族的成员。 BNP最早是在1988年由日本学者Tetsuji Sudoh从猪脑内分离得到,是一种具有强力的利钠、利尿、扩血管和降压作用的多肽[ 3]。BNP在心房组织中的表达比心室更丰富,但由于心室肌的数量远多于心房肌。因此,正常情况下心脏BNP多来自于心室。

近10余年来,国内、外大量的基础和临床研究表明,血液中的BNP水平在心力衰竭时显著升高。其作为一种新的标记物,对于心力衰竭的诊断和预后评估具有重要的价值[ 4, 5, 6]。因此,欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)最早在慢性心力衰竭指南(2001年)中将血液BNP水平的测定推荐作为心力衰竭的诊断和预后指标;随后美国心脏病学会(American college of cardiology, ACC)/心脏学会(American Heart Association, AHA)也在慢性心力衰竭指南(2005年)中做出相同规定。2008年ESC的急性和慢性心力衰竭指南和2009年AHA心力衰竭指南对此又作了进一步的推荐[ 7]。

BNP作为心血管系统病理改变的主要诊断因子和预后可靠的指标,具有强大的利钠、利尿、扩血管、降低血压和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的作用。 我们以急诊入院的胸闷胸痛患者为观察对象,了解NT-proBNP水平对于此类患者发生心血管死亡事件的预示意义。

材料和方法
一、对象

选择于2008年12月至2009年12月间在复旦大学附属中山医院急诊因胸闷胸痛入院患者544例。2012年12月对544名患者进行相关的回访调查(包括电话、问卷形式)。排除信息不全与无法取得联系的患者,最终入选292例患者,失访率达46.3%。其中男207例,女85例。在进行研究过程中严格尊重每个随访患者的知情权。另外再去除了4例因非心血管事件死亡的患者,最终的研究对象确定为288例。

二、仪器和试剂

血液生化项目包括C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、载脂蛋白A(apolipoprotein A,apo A)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶MM亚型(creatine kinase-MM,CK-MM)采用日立7600全自动生化分析仪及罗氏(Roche)配套试剂检测;免疫项目包括心肌肌钙蛋白T(cardiac tropnin T,cTnT)、氨基末端B型钠尿肽原(amino terminal B-type natriuretic peptide ,NT-proBNP)采用罗氏公司Cobas 8000全自动免疫分析仪及其配套试剂检测。其中NT-proBNP采用Roche Elecsys 2010电化学全自动免疫分析仪及配套试剂、校准品进行检测。

三、方法

1.基本信息 采用统一的调查问卷获取患者的个人信息,包括性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病史、高血压情况。收集患者经皮冠状动脉介入治疗的术前血液标本,检测其相应的生化项目,包括CK、LDL、HDL、NT-proBNP等,将检验结果与患者的手术结果、联系方式等汇总统计。

2.随访 2012年12月份进行电话随访,了解患者于3年期间内是否发生过冠状动脉再梗阻、支架再次植入、急性心肌梗死等情况。此外,随访的患者也会被要求完成一份调查问卷。调查问卷的内容包括近期的药物使用情况以及是否再次发生过胸痛、胸闷等情况。

3.心血管事件统计 将发生过冠状动脉再梗阻、支架再植入、脑卒中、急性心肌梗死、冠状动脉综合症等情况并因此再次入院的患者计为心血管事件再入院组;由以上原因引起的死亡统计为心血管事件死亡组。

四、统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。连续性的计量数据采用{Invalid MML} ±s表示,偏态分布的资料采用中位数( M)[第25分位( P25)~第75分位( P75)]表示。2组间比较采用 t检验(偏态分布的资料采用自然对数转化为正态),无法转换正态的资料使用Mann-Whitney U检验。多组间数据比较采用方差分析。组间的分类资料采用频数(百分比)表示并使用卡方检验。采用二项Logistic回归评估NT-proBNP是否能作为预测心血管死亡事件发生的危险因素,其风险度用优势比(odd ratio, OR)值[95%可信区间(confidence interval, CI)]表示。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析实验室指标对终点事件预示的特异性和灵敏度。 P<0.05为差异有统计学意义。

结 果
一、基本资料及心血管死亡终点事件

288例患者的平均年龄为(64±10)岁,其中男性203例(70.9%)、高血压165例(57.3%)、有糖尿病史58例(占20.14%)、有吸烟史98例(33.33%)、有饮酒史62例(21.53%)。

以患者是否最终发生心血管死亡为终点事件将288例患者分成死亡组(8例)和非死亡组(280例)。2组年龄、性别构成、高血压患者比例差异均有统计学意义( P<0.05)。患者的冠状动脉造影结果显示死亡组均有过支架植入。两组Lp(a)、apo A、cTnT、CK、CK-MM、NT-proBNP及CRP差异均有统计学意义( P<0.05、 P<0.01)。见表1、表2。

表1 死亡组和非死亡组基本资料比较
表2 死亡组和非死亡组实验室检测项目比较

以患者是否因心血管原因再入院分成再入院组(68例)和未再入院组(220例),其基本资料对比见表3、表4。

表3 再入院组和未再入院组基本资料比较
表4 再入院组和未再入院组实验室检测项目比较

在以NT-proBNP的四分位划分的四组人群中,NT-proBNP水平最高的第四组中人群死亡率最高,为5.56%。见图1。

图1 NT-proBNP四分位组心血管死亡事件人群对比

二、Logistic回归分析

由于研究人群的NT-proBNP水平呈偏态分布,因此采用自然对数进行转换,转换后呈正态分布,然后进行二项Logistic回归单因素分析。结果显示NT-proBNP是影响心血管死亡事件的危险因素[ OR=1.97, P<0.05]。每升高1单位自然对数的NT-proBNP(lnNT-proBNP)水平,其发病风险上升1.97倍。见表5。

表5 NT-proBNP的单因素及多因素Logistic回归分析

选取可能影响NT-proBNP的年龄、性别、多支病变以及支架植入等因素进行调整,做多因素二项Logistic回归分析。结果显示性别调整后的NT-proBNP的相对风险度提高( OR=2.03, P<0.01)。而年龄调整后的NT-proBNP的 P值增大,说明年龄与NT-proBNP存在一定的相关性。年龄可能是影响NT-proBNP水平的一个因素。而患者的冠状动脉病变、支架植入等因素并没有影响NT-proBNP对死亡的预示作用。选取其他存在差异的项目[cTnT、Lp(a)、CK]进入Logistic因归分析方程,NT-proBNP的 P值均<0.05,说明NT-proBNP对心血管死亡事件具有独立的预示作用。

三、NT-proBNP 的ROC曲线分析

以NT-proBNP对发生心血管死亡事件的患者做ROC曲线分析。NT-proBNP的曲线下面积(AUC)为0.714(95% CI:0.504~0.925),具有一定的预示价值。见图2。

图2 NT-proBNP的ROC曲线分析

讨 论

心血管疾病(cardio vascular disorder,CVD)是我国最为严重的公共卫生问题之一,占我国城市和乡村人口死亡原因的首位,同时也是死亡率最高的非传染性疾病。本研究证实了NT-proBNP在预测急诊胸闷胸痛患者长期预后中的作用,有助于对此类心血管高危人群中进一步诊断及治疗。

BNP是一种多肽类心脏激素,主要在心室壁张力增加时由心室分泌,具有利尿、利钠、扩张血管、抑制交感神经及RAAS活性、抑制肌纤维增殖等多项生化效应,在心力衰竭患者中的诊断和预后判断价值已经得到确认。BNP的基因转译后产生初始基因产物,即前BNP前体1-134(pre-proBNP1-134)。该肽的一个26-氨基酸信号肽被立刻去除,形成一个108-氨基酸激素原——proBNP1-108[ 3]。接着,proBNP1-108被蛋白水解酶蛋白酶furin和corin分解为两部分:无生物学活性的基末端部分NT-proBNP1-76和有生物学活性的32个氨基酸分子BN{Invalid MML}。由于血浆中NT-proBNP在体外稳定性更好,且半衰期更长,因此,由其浓度反映心脏的结构功能相比于其他钠尿肽家族的激素类标志物更好。NT-proBNP在反映患者的心功能方面与心电图评估结果一致。

在过去的10年里,BNP是检测急性和慢性左心室功能不全的敏感标志物[ 9, 10]。2008年ESC《欧洲急性与慢性心衰诊疗指南》和2009年AHA《心力衰竭指南》中均推荐血液BNP水平测定作为心力衰竭的诊断和预后指标[ 11, 12]。我国于2007年在《慢性心力衰竭诊断治疗指南》中也推荐将BNP和NT-proBNP用于慢性心力衰竭的诊断和预后判断。NT-proBNP在HF的诊断与预后评估方面已有较多的研究[ 13, 14, 15]。本研究中,死亡组和非死亡组之间NT-proBNP、CRP、CK、CK-MM、Lp(a)、apo A、cTnT差异均有统计学意义( P<0.05)。对于其中一些实验室指标如CRP、CK等,国内、外已有不少文献报导其在CVD中的评估作用,而关于NT-proBNP的报道在国内相对较少,且尚无系统的专家共识。本研究结果显示NT-proBNP对于心血管高危人群中发生心血管死亡事件具有一定的预示作用。

对NT-proBNP水平进行四分类划分,各组间年龄差异均有统计学意义( P<0.05)。表明NT-proBNP水平与年龄有一定的关系,与前一结论及国外文献报道[ 16]相一致。将NT-proBNP用自然对数转化为正态分布,然后做单因素二项Logistic回归分析。结果发现NT-proBNP能预示心血管死亡事件的风险度( OR值)为1.97( P=0.015)。即每升高1单位的lnNT-proBNP,发生心血管死亡事件的风险将提高1.97倍。当与其他因素联合进行两因素Logistic回归分析时发现性别调整后的NT-proBNP的预示风险度略有提高( OR=2.03);当分析年龄与NT-proBNP两因素时, P值上升。表明NT-proBNP水平与年龄有一定的关系,其原因部分是由于随着年龄的增高,肾小球滤过率逐渐下降;也可能是由于与年龄有关的心脏舒张功能减退。

Melki等[ 17]对231名胸痛患者的研究表明,高敏肌钙蛋白T和NT-proBNP都可以作为短期的终点事件或是长期的心血管死亡事件(心肌梗死)的独立相关的风险因素。 Cappellin等[ 18]的研究结果表明在老年人高脂血症中,使用Logistic回归证明NT-proBNP可以作为一个具有诊断价值的影响该病发生的因素,而高脂血症也与动脉硬化密切相关。因此,可以用于预测心血管死亡事件的发生。Theuns等[ 19]发现患者在使用适当的植入型心律转复除颤器疗法前,其BNP水平的升高对患者预后的心律失常有预示作用。Shah等[ 20]曾测定59例门诊随访的心力衰竭患者的血浆NT-proBNP水平,同时评估患者的NYHA心功能分级和Framingham积分,结果发现血浆NT-proBNP水平与NYHA心功能分级、Framingham积分呈正相关( r=0 .6, P<0.01);门诊测定血浆NT-proBNP水平较高的心力衰竭患者需再入院或再次急诊就诊者增加,且随访期死亡率明显升高( P<0.05)。I-PRESERVE试验[ 21]的结果表明在4 128名心力衰竭或射血分数下降的患者中,高水平的钠尿肽水平具有独立的预测发病率和致死率的作用。

综上所述,本研究结果显示NT-proBNP水平能用于预示心血管死亡事件的发生。当然,本研究结果也有一定的局限性:本研究中发生心血管死亡事件的例数不多,仅有8例。这可能造成在NT-proBNP四分位的组间心血管死亡事件发生无差异。因此,对于NT-proBNP对发生心血管死亡事件的预示作用还需要进一步扩大样本量进行研究。

The authors have declared that no competing interests exist.

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