引用本文
龚燕飞, 张祖平, 刘湘林, 刘培香, 谢丽云, 廖文安, 李向阳. 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与急性冠状动脉综合征近期预后的相关性研究. 2013, 28(11): 988-991[GONG Yanfei, ZHANG Zuping, LIU Xianglin, LIU Peixiang, XIE Liyun, LIAO Wenan, LI Xiangyang. Study on the correlation of cystatin C concentration with short term prognosis of acute coronary syndrome. 上海检验医学, 2013, 28(11): 988-991]  
Permissions
Copyright©2014, 《检验医学》编辑部
《检验医学》编辑部版权所有
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与急性冠状动脉综合征近期预后的相关性研究
龚燕飞1, 张祖平2, 刘湘林1, 刘培香1, 谢丽云1, 廖文安1, 李向阳1
1.岳阳市第一人民医院检验科,湖南 岳阳 414000
2.中南大学湘雅医学院,湖南 长沙 410000

龚燕飞,女,1975年生,硕士,副主任技师,主要从事临床生物化学检验工作。

预先设定的终点事件为患者住院期间和出院18个月内发生的心肌梗死或心血管死亡。所有患者18个月内进行电话随访本人或亲属,询问终点情况。

摘要
目的

研究半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys C)与急性冠状动脉综合征(ACS)患者近期预后的关系。

方法

选择ACS患者386例,其中ST 抬高型ACS(STE-ACS)患者212 例、非ST 抬高型ACS(NSTE-ACS)患者174 例。检测入院24 h内ACS患者血清B型钠尿肽(BNP)、高敏C 反应蛋白(hs-CRP)、Cys C、心肌肌钙蛋白I(cTnI)浓度。将Cys C按百分位数间距分组,采用秩和检验比较BNP、hs-CRP、年龄、体重在不同组间的差异以及STE-ACS和NSTE-ACS 患者中的Cys C浓度差异。采用χ2检验比较高血压、糖尿病、高血脂、吸烟在不同组间的分布差异。随访入选病例住院期间和出院后18个月内心血管事件的发生情况,比较不同组别人群心血管事件累计发生率,绘制ACS患者心血管事件累计发生率对时间Kaplan-Meier曲线以及Cys C预测近期心血管不良事件发生的受试者工作特征(ROC)曲线。

结果

根据血清Cys C百分位数间距将ACS患者分为<0.69 mg/L组(96例)、0.69~<0.86 mg/L组(97例)、0.86~<1.03 mg/L组(98例)和≥1.03 mg/L组(95例)。随着Cys C百分位数间距的增高,年龄、BNP、hs-CRP水平以及高血压、糖尿病、高血脂的分布率不断增高;体重、吸烟在各组中的分布率没有明显差异。STE-ACS组与NSTE-ACS组间血清Cys C浓度差异无统计学意义(P>0.05)。18个月内由低到高的不同Cys C浓度组对应的心血管事件累计发生率依次增高,分别为6.3%、7.2%、9.2%、18.9%;Kaplan-Meier曲线显示,≥1.03 mg/L组与<0.69 mg/L组之间差异有统计学意义(P<0.05)。Cys C预测近期心血管不良事件发生的ROC曲线下面积为0.754。

结论

Cys C水平与心血管风险因子BNP、hs-CRP、年龄、高血压、糖尿病、高血脂呈正相关,对预测ACS患者近期不良心血管事件发生具有一定意义,预测性与ACS的类型无关。

关键词: 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C; B型钠尿肽; 高敏C 反应蛋白; 急性冠状动脉综合征
中图分类号:R446.1 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2013)11-988-04
Study on the correlation of cystatin C concentration with short term prognosis of acute coronary syndrome
GONG Yanfei1, ZHANG Zuping2, LIU Xianglin1, LIU Peixiang1, XIE Liyun1, LIAO Wenan1, LI Xiangyang1
1.DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstPeople'sHospitalofYueyang,HunanYueyang 414000,China
2.XiangyaSchoolofMedicine,CentralSouthUniversity,HunanChangsha 410000,China
Abstract
Objective

To study the relationship of cystatin C (Cys C) concentration with short term prognosis in acute coronary syndrome (ACS) patients.

Methods

A total of 386 ACS patients were enrolled, including 212 patients with ST elevation ACS (STE-ACS) and 174 patients with non-ST elevation ACS (NSTE-ACS). Serum B-type natriuretic peptide (BNP), high sensitive C reactive protein (hs-CRP), Cys C and cardiac troponin I (cTnI) were determined within 24h after admission. Serum Cys C was classified according to percentile intervals. Rank-sum test was used to compare the levels of BNP, hs-CRP,age and weight in the different groups and the differences of Cys C concentrations in the STE-ACS and NSTE-ACS groups.χ2 test was used to compare the distribution differences of hypertension,diabetes mellitus, high cholesterol and smoking in the different groups. The cardiovascular events of the selected patients during hospitalization and after discharge were followed up. The cumulative incidence rates of cardiovascular events were compared among the different groups, Kaplan-Meier curves of cumulative incidence rates of cardiovascular events to time were drawn, and receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to assess Cys C predictive adverse outcome in patients with ACS.

Results

According to Cys C concentration percentile intervals, the ACS patients were classified into <0.69 mg/L group (96 patients), 0.69-<0.86 mg/L group (97 patients), 0.86-<1.03 mg/L group (98 patients) and ≥1.03 mg/L group (95 patients). The age,BNP and hs-CRP also increased in the different groups,as well as the distributions of hypertension,diabetes mellitus and high cholesterol. Weight and smoking distributions in each group had no significant difference. Cys C concentration in STE-ACS group had no statistical significance with that in NSTE-ACS (P>0.05). The cumulative incidence rates of cardiovascular events in the different groups were 6.3%, 7.2%, 9.2% and 18.9% from low-concentration Cys C to high-concentration Cys C respectively, but there was statistical significance between ≥1.03 mg/L group and <0.69 mg/L group, according to Kaplan-Meier curves (P<0.05). The area under ROC curve predicting the risk of adverse outcome was 0.754.

Conclusions

Cys C concentration is positively correlated with BNP, hs-CRP, age, hypertension, diabetes mellitus and high cholesterol, and it contributes particularly in predicting the adverse outcome in patients with ACS, with no interaction by the type of ACS.

Keyword: Cystatin C; B-type natriuretic peptide; High sensitive C reactive protein; Acute coronary syndrome
引言

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C, Cys C)是一种特异性高、较肌酐清除率更为敏感的评价肾小球滤过率的新指标。最近研究表明,肾小球滤过率轻微下降或Cys C轻微升高与不断增高的心血管疾病风险相关[1]。Cys C浓度在非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(non ST elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS )中与心血管死亡和心肌梗死率相关[2,3],但是在ST段抬高型急性冠状动脉综合征(ST elevation acute coronary syndrome,STE-ACS)中,Cys C水平与其不良结局关系还不是很明确[4]。为此,我们通过观察Cys C与心血管风险因子的相关性,随访急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者近期心血管事件的发生率,比较STE-ACS与NSTE-ACS 患者之间Cys C浓度的差异,分析Cys C与ACS患者近期预后的相关性。

材料和方法
一、 研究对象

选择2009年5月至2011年5月在岳阳市第一人民医院因ACS急诊入院的患者386例。欧洲心脏病协会、美国心脏病学会、美国心脏协会和世界心脏联盟于2007年10月联合颁布了全球心肌梗死的统一定义,急性心肌梗死诊断标准采用“1+1”诊断模式,即心脏生化标志物[心肌肌钙蛋白(cardiac troponin, cTn)最佳]水平升高超过参考区间上限99百分位值,同时至少伴有下述心肌缺血证据之一:(1)缺血症状;(2)心电图提示新发缺血性改变;(2)心电图提示病理性Q波形成;(4)影像学证据提示新发局部室壁运动异常或存活心肌丢失。排除肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)者。

二、方法

1. 临床资料

记录患者心血管疾病风险因素,包括年龄、吸烟、体重,既往是否有高血压、糖尿病、高血脂。

2. 样本制备

所有入选患者入院24 h内抽取外周静脉血5 mL,分离血清,置-70 ℃冰箱保存待测。

3. 生化指标检测

高敏C 反应蛋白(high sensitive C reactive protein, hs-CRP)、Cys C在OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪上进行检测,B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide, BNP)及cTnI在Abbott ARCHITECT i2000全自动微粒子化学发光免疫分析仪上检测。hs-CRP试剂盒由北京利特曼公司提供,Cys C试剂盒由上海科华公司提供,BNP、cTnI试剂盒为美国雅培公司产品。

4. 随访终点事件

预先设定的终点事件为患者住院期间和出院18个月内发生的心肌梗死或心血管死亡。所有患者18个月内进行电话随访本人或亲属,询问终点情况。

三、统计学方法

所有数据均以SPSS13.0统计软件进行数据分析。不符合正态分布的数据采用中位数( P50)[四分位数( P25 ~P75)]表示。多个样本比较采用随机区组设计资料的秩和检验或 χ2检验。绘制Kaplan-Meier曲线及受试者工作特征(receive operating characteristic, ROC)曲线,采用对数秩检验比较曲线间差异。 P<0.05为差异有统计学意义。

结果
一、血清Cys C的水平与心血管疾病风险因素的关系

血清Cys C水平为0.86(0.69~1.03)mg/L。根据Cys C百分位数间距将386例ACS患者分为<0.69 mg/L组、0.69~<0.86 mg/L组、0.86~<1.03 mg/L组和≥1.03 mg/L组。年龄、高血压、糖尿病、高血脂、BNP、hs-CRP在各组中的分布均有差异( P<0.05);体重、吸烟在各组中的分布无差异( P>0.05)。见表1:

表1 血清Cys C的水平与心血管危险因素的关系

二、Cys C与ACS患者近期预后关系

随着Cys C水平的增高,<0.69 mg/L组、0.69~<0.86 mg/L组、0.86~<1.03 mg/L组和≥1.03 mg/L组对应的心血管事件累计发生率不断增高,分别为6.3%(6/96)、7.2%(7/97)、9.2%(9/98)、18.9%(18/95)。不同Cys C水平组的ACS患者心血管事件累计发生率对时间的Kaplan-Meier曲线见图1,≥1.03 mg/L组与<0.69 mg/L组之间差异有统计学意义( P<0.05)。

图1 不同组别的ACS患者心血管事件累计发生率对时间的Kaplan-Meier曲线

三、Cys C预测近期心血管不良事件发生的ROC曲线

根据随访结果,绘制ROC工作曲线[5],Cys C界值点为1.10 mg/L,ROC曲线下面积为0.754。见图2:

图2 Cys C预测近期心血管不良事件发生的ROC曲线

四、STE-ACS与NSTE-ACS 患者血清Cys C浓度比较

STE-ACS患者血清Cys C浓度为1.06(0.97~1.18)mg/L,NSTE-ACS患者血清Cys C浓度为1.12(1.05~1.20)mg/L,2组之间差异无统计学意义( P>0.05)。

讨论

ACS是以冠状动脉粥样斑块不稳定为病理生理特点、心肌缺血为共同特征的一组临床综合征。目前研究认为炎症参与了动脉粥样硬化发生与发展[6]。Cys C表达于所有的有核细胞,参与细胞外基质的产生和降解的动态平衡,Cys C及其片段可能影响着粒细胞的吞噬与趋化功能,也参与炎症过程[7]。有研究表明Cys C水平的升高与冠心病发病呈正相关[8]。Keller等[9]通过3.7年的随访发现, Cys C与心脏不良事件的发生密切相关。

年龄、高血压、糖尿病、高血脂、体重、吸烟等是一系列心血管疾病的风险因子。hs-CRP、BNP经临床研究证实与ACS的预后相关,并具有明显的分层意义[10,11,12]。本研究根据Cys C百分位数间距将ACS患者分为4组,随着Cys C百分位数间距的增高,年龄、BNP、hs-CRP水平以及高血压、糖尿病、高血脂的分布率不断增高;体重、吸烟在各组中的分布率无明显差异,这表明Cys C水平与BNP、hs-CRP、年龄等心血管危险因素有关,近期发生心血管事件可能受到高血压、糖尿病、高血脂这些因素的影响;而体重、吸烟在本研究中与Cys C水平无关,这可能与入选样本的例数及临床基线特征有关。

以往有研究认为ACS患者存在Cys C水平下降,不适合作为ACS的诊断指标[13]。本研究通过随访入选病例住院期间和出院后18个月内心血管事件的发生,发现随着Cys C水平的增高,各组人群对应的心血管事件累计发生率不断增高。不同Cys C水平组的ACS患者心血管事件累计发生率对时间的Kaplan-Meier曲线显示,Cys C≥1.03 mg/L组与<0.69 mg/L组之间差异有统计学意义( P<0.05)。Hoke等[14]研究发现,Cys C与未来心血管事件发生具有明显相关性,且随时间延长相关性更强。本研究根据心血管事件累计发生率与Cys C水平绘制ROC工作曲线。ROC曲线下面积为0.754,说明Cys C对近期心血管不良事件发生具有一定预测性,但其价值还有待进一步研究。同时,本研究结果显示STE-ACS与NSTE-ACS患者之间血清Cys C水平无明显差异( P>0.05)。由此说明Cys C对近期心血管不良事件发生预测性与ACS的类型无关。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Taglieri N, Koenig W, Kaski JC. Cystatin C and cardio-vascular risk[J]. Clin Chem, 2009, 55(11): 1932-1943. [本文引用:1] [JCR: 7.149]
[2] Windhausen F, Hirsch A, Fischer J, et al. Cystatin C for enhancement of risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndrome patients with an increased troponin T[J]. Clin Chem, 2009, 55(6): 1118-1125. [本文引用:1] [JCR: 7.149]
[3] Taglieri N, Fernand ez-Berges DJ, Koenig W, et al. Plasma cystatin C for prediction of 1-year cardiac events in Mediterranean patients with non-ST elevation acute coronary syndrome[J]. Atherosclerosis, 2010, 2009(1): 300-305. [本文引用:1] [JCR: 3.706]
[4] Ichimoto E, Jo K, Kobayashi Y, et al. Prognostic significance of cystatin C in patients with ST-elevation myocardial infarction[J]. Circ J, 2009, 73(9): 1669-1673. [本文引用:1] [JCR: 3.578]
[5] Pencina MJ, D'Agostino RB Sr, D'Agostino RB Jr, et al. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond[J]. Stat Med, 2008, 27(2): 157-172. [本文引用:1] [JCR: 2.044]
[6] Lucas AR, Korol R, Pepine CJ. Inflammation in atherosclerosis: some thoughts about acute coronary syndromes[J]. Circulation, 2006, 113(17): e728-e732. [本文引用:1] [JCR: 15.202]
[7] Kilic T, Oner G, Ural E, et al. Comparison of the long-term prognostic value of cystatin C to other indicators of renal function, markers of inflammation and systolic dysfunction among patients with acute coronary syndrome[J]. Atherosclerosis, 2009, 207(2): 552-558. [本文引用:1] [JCR: 3.706]
[8] Shi GP, Sukhova GK, Grubb A, et al. Cystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysms[J]. J Clin Invest, 1999, 104(9): 1191-1197. [本文引用:1] [JCR: 12.812]
[9] Keller T, Messow CM, Lubos E, et al. Cystatin C and cardiovascular mortality in patients with coronary artery disease and normal or mildly reduced kidney function: results from the AtheroGene study[J]. Eur Heart J, 2009, 30(3): 314-320. [本文引用:1] [JCR: 14.097]
[10] Boekholdt SM, Hack CE, Sand hu MS. C-reactive protein levels and coronary artery disease incidence and mortality in apparently healthy men and women: the EPIC-Norfolk prospective population study 1993-2003[J]. Atherosclerosis, 2006, 187(2): 415-422. [本文引用:1] [JCR: 3.706]
[11] Coppola G, Corrado E, Augugliaro S. Short term prognostic role of NT-proBNP in patients after myocardial infarction[J]. Minerva Cardioangiol, 2009, 57(1): 13-21. [本文引用:1] [JCR: 0.427]
[12] 张健, 张力, 汪萍, 等. B型钠尿肽在冠心病严重程度及预后评估中的应用[J]. 检验医学, 2011, 26(6): 372-374. [本文引用:1]
[13] 刘荣静, 梁新荣, 习浩, 等. 胱抑素C诊断急性冠脉综合征的价值评价[J]. 中国实验诊断学, 2010, 14(3): 429-431. [本文引用:1]
[14] Hoke M, Schmidt B, Schillinger T, et al. Evidence of carotid atherosclerosis in orthopantomograms and the risk for future cardiovascular events[J]. Vasa, 2010, 39(4): 298-304. [本文引用:1] [JCR: 1.009]