人们很早就意识到高脂蛋白血症是一项重要的公众健康问题,同时一直在试图了解并研究不同的脂质和脂蛋白与心血管疾病间的具体关系。

自1970年起,美国国立心肺研究所(National Heart and Lung Institute,NHLI)发起了一系列血脂临床研究计划(Lipid Research Clinics,LRC),并在之后的10余年中不断发展,积累了大量的临床数据。受试人群包含了北美洲各年龄段的男性和女性个体(包括儿童群体)。研究发现血脂水平与年龄、性别、是否服用激素类药物等多种因素相关^{[ 1]}。这些数据成为一个难能可贵的数据库,此后数以百计的出版物和大量学术研究都是以LRC为基础建立起来的,而这也拉开了人们对血脂孜孜不倦研究的序幕^{[ 2]}。

上世纪70年代,美国国立心肺血液研究所(National Heart Lung Blood Institute,NHLBI)Ⅱ型冠状动脉介入治疗研究的开展,向人们揭示了降低胆固醇在防治冠心病(coronary heart disease,CHD)中的作用。研究显示使用消胆胺进行药物治疗后胆固醇水平显著降低,CHD进程得到控制^{[ 3]}。同一时期开展的血脂临床研究冠状动脉事件一级预防计划(The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial,LRC-CPPT)证实了中年男性经过药物治疗后胆固醇每下降8.5%,冠状动脉事件的发生率可降低19%;进一步证实了受试人群CHD发病率降低主要是由降低胆固醇起效的,血脂水平与CHD发病之间存在因果关系^{[ 4, 5]}。1985年,美国国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program,NCEP)建立。该项目由NHLBI启动,旨在通过减少美国人群高胆固醇者的比例从而降低美国CHD的发病率和死亡率。为了对成人的胆固醇治疗设立规范化的方案,NCEP组建立了成人治疗专家组(Adult Treatment Panel,ATP),通过大量的实验分析进行了方案的制定。1988年他们公布了第1版胆固醇治疗指南,即ATPⅠ,继而又分别在1993年、2001年及2004年发布了ATPⅡ、ATPⅢ、ATPⅢ更新^{[ 2]}。版本更新让ATP导则始终与时俱进,至今仍然对美国乃至全球各地血脂异常诊疗产生着重大和深远影响。

大量研究数据表明血清胆固醇水平的增高会增加CHD风险,且降低胆固醇水平可以降低患病风险,NCEP在1988年发布的ATPⅠ中为个体高胆固醇血症监测和治疗提供了一系列指导意见。ATPⅠ对血清总胆固醇(total cholesterol, TC)水平进行了分层:<200 mg/dL(5.18 mmol/L)被认为是“理想水平”;200~239 mg/dL(5.18~6.19 mmol/L)为“边缘升高”;≥240 mg/dL(6.22 mmol/L)为“增高”。当患者血清胆固醇水平超过“理想水平”时,需要进一步监测低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。

ATPⅠ对LDL-C水平同样进行了分层:<130 mg/dL(3.37 mmol/L)被认为是“理想水平”;130~159 mg/dL(3.37~4.12 mmol/L)为“边缘风险”;≥160 mg/dL(4.14 mmol/L)为“高风险”。当血清LDL-C水平达到“高风险”,或处于“边缘风险”但存在1个以上其他主要CHD风险因素时就需要接受治疗。

饮食治疗是降胆固醇治疗的首选,ATPⅠ中给出了具体的饮食治疗指导方案,同时建议如果在加强饮食治疗之后的6个月,LDL-C水平仍然无法得到控制,需要考虑进行药物治疗^{[ 6]}。

1993年,继ATPⅠ颁布5年后,NCEP公布了ATPⅡ。ATPⅡ在ATPⅠ的基础上强调了LDL-C作为首要监测目标在胆固醇治疗控制方面的重要作用,并且对LDL-C水平分层进行了调整。ATPⅡ将已经患有CHD或其他动脉粥样硬化疾病的患者纳入高危人群,并调低了LDL-C的决定水平,将<100 mg/dL(4.13 mmol/L)视为“理想水平”,>130 mg/dL(3.36 mmol/L)视为“增高”,并且设定了LDL-C在这些患者中的治疗目标。对于无CHD的个体继续沿用ATPⅠ的分层规则。ATPⅡ指出饮食控制仍然是治疗高胆固醇的第一手段,而药物治疗则主要针对存在CHD风险的个体。除此之外,ATPⅡ提出的更新内容还包括:将年龄(男性>45岁、女性>55岁)加入主要CHD风险因子中;提倡对在未来患CHD的风险较小的年轻成年男性和绝经期前女性进行延迟治疗;将健康但有较高风险的绝经后妇女及老年人列为降脂治疗的候选目标。此外,ATPⅡ还将目光投向了高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C),将HDL-C列为胆固醇初期检测指标之一,认为HDL-C<35 mg/dL(0.91 mmol/L)是“高危险性”,而≥60 mg/dL(1.55 mmol/L)具有“保护性”,并且提出了HDL-C在药物治疗效果判断中的价值^{[ 7]}。

2001年,NCEP公布了ATPⅢ。ATPⅢ强调多危险因素综合分析,引入了与CHD风险等同的概念,并且强调了对于高危人群的短期加强治疗,这与ATPⅠ中强调长期的初级预防与ATPⅡ中强调针对CHD患者的次级预防恰恰相反。ATPⅢ采用了Framingham风险积分(framingham risk score,FRS)评估10年内发生CHD的风险,该积分主要包括了年龄、性别、TC、HDL-C、收缩压、吸烟史等因素,针对的终点事件是心肌梗死以及CHD死亡。ATPⅢ提出Framingham 10年风险>20%的属于CHD高危人群或等同CHD风险人群;10年风险10%~20%且有2个以上危险因素的为中高危人群;10年风险<10%且危险因素少于2个的为低危人群。而高危人群、等同CHD风险人群和中高危人群被认为有短期风险,需要接受强化的初级预防性治疗。此外ATPⅢ沿用了ATPⅠ和ATPⅡ中对血清TC的标准,但是对LDL-C水平进行了更为细致的划分:<100 mg/dL(2.59 mmol/L)为“合适水平”、100~129 mg/dL(2.59~3.34 mmol/L)为“接近理想”、130~159 mg/dL(3.37~4.12 mmol/L)为“增高边缘”、160~189 mg/dL(4.14~4.89 mmol/L)为“增高”、≥190 mg/dL(4.91 mmol/L)为“很高”。对于LDL-C>160 mg/dL的患者,无论10年CHD患病风险为多少,都需要对其采取必要的临床措施。ATPⅢ中明确规定10年风险高危的人群LDL-C的治疗目标为<100 mg/dL;10年风险中高危的人群LDL-C的治疗目标为<130 mg/dL。与此同时,将HDL-C高危险性水平从<35 mg/dL(0.91 mmol/L)提高到<40 mg/dL(1.03 mmol/L)。ATPⅢ还将代谢综合征归入CHD危险因素,对血清甘油三酯(triglyceride,TG)水平进行分层:<150 mg/dL(1.70 mmol/L)为“合适水平”、150~199 mg/dL(1.70~2.25 mmol/L)为“临界增高”、200~499 mg/dL(2.26~5.63 mmol/L)为“增高”、≥500 mg/dL(5.64 mmol/L)为“很高”。 除此之外,ATPⅢ中再次推出了一个新标志物——非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol,non-HDL-C)。non-HDL-C是指包括LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇 (very-low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C) 在内的胆固醇,使用公式计算得出结果,计算公式为non-HDL-C=TC-HDL-C。ATPⅢ将其作为降脂治疗的二级治疗目标^{[ 8]}。

在ATPⅢ发布3年之后,5项他汀类药物治疗临床试验结果发布。这些试验结果引发了人们对ATPⅢ提出的治疗阈值的重新思考。NCEP对各临床试验结果认真评估后对ATPⅢ导则内容进行了补充和调整,于2004年6月发布了ATPⅢ更新报告。

更新报告中确认治疗性的生活方式改变(therapeutic lifestyle change, TLC)仍然是基础的临床干预措施;将糖尿病(diabetes mellitus,DM)列入高风险因素范畴,并且进一步降低了LDL-C的治疗目标。报告中将以下情况视为具有CHD“极高危”风险:(1)存在多项主要心血管危险因素(尤其包括DM);(2)有严重不良生活习惯(如吸烟等);(3)多项代谢综合征危险因素(TG≥200 mg/dL,non-HDL-C≥130 mg/dL,HDL-C<40 mg/dL);(4)已证实存在急性冠状动脉综合征。针对这类患者,需将LDL-C的治疗目标降至<70 mg/dL。“高危”和“中高危”人群LDL-C的治疗目标不变,但“中高危”人群可选择性的降低LDL-C至<100 mg/dL。而当这2类患者存在肥胖、代谢综合征、运动缺乏等不良生活方式风险因素时,无论LDL-C水平如何都需要TLC作为干预,如果接受药物治疗,则应确保他们的LDL-C水平至少下降30%~40%^{[ 9]}。

自ATPⅢ更新2004年发布至今已过去近10年,但ATPⅣ仍然迟迟未能出台。曾有学者诟病,ATPⅠ、ATPⅡ制定时都有相关临床化学专家共同参与,而ATPⅢ则没有^{[ 10]}。或许ATPⅣ能再次得到临床化学专家组共同参与讨论和认可。而在这之前,已有诸多循证文献和多份的血脂异常指南发布,或许我们能从中对ATPⅣ一窥究竟。

作为CHD最重要的危险因素,LDL-C已成为一级预防的首要目标。而现有的ATP也都强调了控制LDL-C的重要性,LDL-C也成为了降脂治疗的首选目标,治疗目标也一降再降。有研究显示,降低LDL-C直至合适水平却仍无法完全消除心血管风险;在心血管疾病患者中约有1/3其LDL-C处于合适水平内。对于这一现象存在多种解释,其中一种认为氧化型LDL会导致内皮细胞、巨噬细胞和T细胞的活化,最终致使动脉粥样硬化^{[ 11]}。另一种重要解释就是LDL颗粒与LDL-C的关系。每个LDL颗粒所含的胆固醇浓度大不相同^{[ 12]},小而致密(胆固醇含量相对较低)的LDL颗粒具有更高的危险性。LDL颗粒数与CHD之间有着密切的相关性,且不同的颗粒浓度预示着不同的CHD风险^{[ 13, 14]}。为更好地反映致病颗粒数,载脂蛋白B(apolipoprotien B,apo B)越来越受到人们的关注。多项证据表明apo B与LDL-C相比能够更加准确地反映致CHD的致病风险^{[ 15]}。诸多前瞻性研究证实apo B与心血管疾病风险较LDL-C更为密切^{[ 16]}。ATPⅢ中,non-HDL-C作为二级治疗目标出现,证据表明apo B和non-HDL-C在作为风险标志物时至少是等同的,前者甚至更加可靠。最近的荟萃分析显示,apo B才是心血管疾病的风险最好的预示者,而non-HDL-C的预测作用也超过了LDL-C^{[ 17]}。

此外,近来C反应蛋白(C reactive protein,CRP)在心血管疾病领域的重要性也越来越为临床所重视。目前的观点认为动脉粥样硬化血栓形成除了脂类堆积外,还是一种慢性炎症过程,而CRP作为炎性标志物,可以反映炎症的严重程度,因而成为心血管事件的标志物^{[ 18, 19]}。在Women's Health Study中,血清CRP水平甚至比其他脂类或载脂蛋白(包括LDL-C、HDL-C、TC/HDL-C比值、apo B等)对于心血管事件更有预示性^{[ 20]}。

与此同时,众多的研究数据说明与单一的血脂指标相比,综合分析多种危险因素能更好的评估CHD发生的风险。ATPⅢ中已推荐使用FRS评估10年内发生CHD的风险率,Reynolds风险积分(Reynolds risk score,RRS)(http://www.reynoldsriskscore.org)是在FRS的基础上演变而来的,主要不同在于RRS增加了“父母60岁前是否存在心血管意外”这一选项用以评估遗传因素,并且将与心血管事件风险密切相关的CRP加入积分计算。RRS可以明显提高心血管危险预测的能力,在北美10 724例非DM男性人群的10.8年随访研究中,Ridker等^{[ 21]}发现RRS较传统的FRS更为准确。2007年在北美24 558名健康女性10.2年的随访中也得出了相似的结论^{[ 22]}。

这些新的标志物和心血管疾病风险评价体系在近年陆续推出的多份血脂异常指南中分别得到了应用。

我国在2007年发布了中国成人血脂异常防治指南。指南中对血脂水平的分层标准基本沿用了ATPⅢ的标准,具体如下:TC<5.18 mmol/L(200 mg/dL)为“合适范围”;5.18~6.19 mmol/L(200~239 mg/dL)为“边缘升高”;≥6.22 mmol/L(240 mg/dL)为“升高”。LDL-C<3.37 mmoL(130 mg/dL)为“合适范围”;3.37~4.12 mmol/L(130~159 mg/dL)视为“边缘升高”;≥4.14 mmol/L(160 mg/dL)为“升高”。HDL-C<1.04 mmol/L(40 mg/dL)视为“减低”;≥1.55 mmol/L(60 mg/dL)为“升高”。TG<1.70 mmol/L(150 mg/dL)为“合适范围”;1.70~2.25 mmol/L(150~199 mg/dL)为“边缘升高”,≥2.26 mmol/L(200 mg/dL)为“升高”。此外,指南还对高危人群设定了更低的治疗初始启动值和更严格的治疗目标^{[ 23]}。

2009年发布的加拿大心血管学会指南(Canadian Cardiovascular Society Guidelines)中对需要进行血脂监测的人群做出了更为严格的定义。除了DM、高血压、冠状动脉粥样硬化等传统具有CHD风险的病理状态外,还将超过40岁的男性和超过50岁或绝经女性列入血脂监测的行列。建议将心血管事件家族史作为重要风险因素,并且将一些炎性疾病(如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮)加入了心血管事件风险评估。此外,还将肥胖(尤其是腹部肥胖)作为一个重要的可改善性的心血管风险因素。

该指南将LDL-C和apo B作为降脂治疗的首选目标。把CHD、外周血管性疾病(peripheral vascular disease,PVD)、冠状动脉粥样硬化、DM、FRS及RRS 10年风险>20%视为高危人群;FRS 10年风险10%~19%视为中危人群;FRS 10年风险<10%视为低危人群。建议高危人群和中危且存在LDL-C>3.5mmol/L、TC/HDL-C比值>5.0、高敏CRP>2 mg/L、男性超过50岁、女性超过60岁存在家族史和高敏CRP升高的群体将降脂治疗目标设为LDL-C<2 mmol/L或降幅超过50%(apo B<0.80 g/L可以等同)。若低危人群LDL-C≥5.0 mmol/L,也建议进行降脂治疗,目标为LDL-C降幅超过50%^{[ 24]}。

2012年发布的更新版中更是将每年进行血脂监测的群体范围扩大到FRS>5%,将慢性肾病加入心血管高风险因素,并将apo B和non-HDL-C作为与LDL-C等同的替代性治疗目标^{[ 25]}。

2011年6月,欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(European Atherosclerosis Society,EAS)首次携手发布了首个欧洲血脂异常防治指南。欧洲新指南推出了SCORE风险积分进行心血管风险危险评估。SCORE风险积分输入因素也与FRS相类似,包括年龄、性别、收缩压、胆固醇、吸烟等,对一般人群10年间首发致死性心血管事件风险进行评估。致死性心血管事件风险≥10%视为极高危;5%~10%视为高危;1%~5%视为中危;<1%视为低危。LDL-C仍是血脂干预的首要目标。指南建议将治疗目标设为极高危人群LDL-C<70 mg/dL或降幅超过50%;高危人群LDL-C<100 mg/dL;中危人群LDL-C<115 mg/dL。而HDL-C尽管在ATPⅡ中就被作为危险分级的重要指标,但是2006年新药托彻普(胆固醇转运蛋白抑制剂)进入三期临床的失败^{[ 24]},使HDL-C作为降脂治疗的目标这一观点遭遇了普遍的质疑。因此欧洲指南中并未将HDL-C作为干预靶点,仅将低水平HDL-C作为CHD的独立显著预测因素,认为可以考虑进行干预治疗。除此之外,欧洲指南还对急性冠状动脉综合征、代谢综合征、DM和慢性肾病等高风险患者提出了更为具体的降脂治疗建议^{[ 26]}。

综上所述,不难看出更为细致的风险分层,更低的降脂治疗靶点和更大的干预人群范围是目前各个血脂异常指南的共同趋势,或许ATPⅣ也将顺应这一趋势进行编写。而随着人们对“心血管事件标志物”认识的逐渐深入,apo B、non-HDL-C和CRP等新标志物也被越来越多的加入导则中。但也有学者对此抱有不同的观点,他们认为目前对于这些标志物与年龄、饮食、高血压、吸烟等传统危险因素间的相互联系和作用还不清楚,对他们与胰岛素抵抗等心血管相关事件之间的相关性也不甚了解。此外,检测这些新的标志物对实验室也提出了更高的要求,LDL颗粒数和大小的检测甚至需要通过使用核磁共振光谱进行,大大增加了患者的治疗成本。而对于氧化型LDL的相关研究多采用体外LDL氧化实验,可能并不能确切地反映生理状态。新标志物所提供的信息是否真的能改善临床预后?相关支持性的研究数据目前依旧缺乏。因此,在目前的医疗环境下,仍然没有足够的证据支持新的标志物在临床推广使用^{[ 11, 12, 26]}。

相信在不久的将来,随着对于心血管疾病的深入了解,更多的心血管的危险因素将被识别, 更为科学、合理和全面的血脂异常防治指南也将推出,为更好的防治心血管疾病做出贡献。