哮喘是常见的慢性炎症性呼吸道疾病,患者气道呈高反应性,临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽,伴哮鸣音并以呼气为主的呼吸困难。这些临床表现是由许多不同程度的病理生理变化而形成的综合征。当患者个体首次接触过敏原抗原时,参与固有免疫的上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等相继激活,识别并阻止抗原入侵。同时肥大细胞脱颗粒释放炎症因子并形成IgE介导的过敏反应。抗原识别的信号被抗原递呈细胞扩大传递,引起嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的呼吸道募集,产生炎症反应,从而引起支气管痉挛、水肿、支气管平滑肌收缩等^{[ 1, 2]}。哮喘的发生是一个复杂的多因素参与的过程,他的一个显著特征是肺功能下降,可通过检测第1秒用力呼气量等指标来评估。临床上哮喘的治疗以糖皮质激素及β2-肾上腺素受体激动剂为主。

近年来哮喘的发病呈上升趋势,哮喘患者在全球目前约3亿人,在我国约3 000万,并且难治性哮喘的数目在不断增加,研究者们对哮喘的发病机制给予了高度的重视。有研究发现,哮喘的发生是环境因素、免疫因素及患者个体的遗传易感性等多种因素相互作用的结果,并可表现为多种不同的亚型:如按病因分类,哮喘包括变应性哮喘、感染性哮喘、运动性哮喘、药物性哮喘、职业性哮喘及特殊类型哮喘等。流行病学资料显示,呼吸道感染是诱发哮喘发作的一个高风险因素,并且发现老年哮喘患者死于肺部疾病尤其是呼吸道感染的概率明显高于正常人群^{[ 3]}。但与此同时,卫生假说认为某些微生物感染具有潜在的预防哮喘发生的作用。哮喘的发生、发展与微生物感染密切相关。我们详细综述了国内、外近年来有关哮喘与微生物关系的研究,对于了解哮喘发生、发展的机制和过程,以及临床及时预防和控制哮喘的发生与发展有一定的指导意义。

呼吸道的细菌感染尤其是下呼吸道持续或反复的细菌感染被认为是引起气道慢性炎症及气道高反应并最终导致哮喘的重要原因之一。下呼吸道曾一度被认为在正常人群中是无菌的,但实际上定居在下呼吸道内的菌群与定居在上呼吸道内的菌群一样种类繁多且数目稳定。哮喘患者与正常人群的不同之处在于哮喘患者呼吸道内的细菌多为致病菌如嗜血杆菌属,而正常人群的呼吸道内多为正常菌群如普雷沃菌属^{[ 4]}。哮喘患者呼吸道内常见的致病菌包括肺炎支原体、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌^{[ 5]}等。其中,非典型细菌肺炎支原体和肺炎衣原体与儿童哮喘密切相关。徐慧香等^{[ 6]}对74例哮喘急性发作期患儿的病原学研究表明,非典型细菌感染可能是学龄前及学龄期儿童哮喘急性发作的重要诱因。2011年的一项包括407例5岁以下儿童的研究结果显示,由肺炎支原体和肺炎衣原体引起的急性呼吸道感染概率分别为10%和2%,其中肺炎支原体与接受住院治疗的喘息性支气管炎密切相关^{[ 7]}。有学者随访了50例曾有肺炎支原体感染史的儿童,发现23例患者有反复发作的喘息性支气管炎或哮喘。肺炎支原体和肺炎衣原体在成人哮喘急性发作中的作用也有报道,患者在使用大环内酯类抗菌药物如甲红霉素后,肺功能增强并且炎症减轻^{[ 8]}。

类似的,病原微生物金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、卡他莫拉菌等在哮喘的发生中起着重要作用。有研究发现,这些细菌可在非嗜酸性哮喘患者痰液中通过细菌培养检出,其细菌载量与呼吸道中性粒细胞数目呈正相关^{[ 9]}。而肺炎链球菌引起的侵入性球菌性肺炎与哮喘间的关系目前存在着争议,一方面的研究资料显示侵入性肺炎患者相对于非侵入性肺炎患者得哮喘的概率明显增高 [比值比为2.8]^{[ 10]},另一方面的研究则表明对儿童和老年哮喘患者进行肺炎链球菌疫苗接种可以有效地减轻哮喘症状并减少哮喘发作次数,在动物模型中,肺炎链球菌感染则减轻了嗜酸性粒细胞的炎症浸润^{[ 11]}。

细菌感染引起哮喘发病的机制目前还不明确,主要认为与以下几方面有关^{[ 5]}:(1)细菌通过激活固有免疫受体如Toll样受体诱导炎症因子白细胞介素8和肿瘤坏死因子α等的释放,从而导致中性粒细胞的炎症浸润;(2)细菌感染引起的炎症反应能通过Th2淋巴细胞及其产生的细胞因子引起气道高反应性;(3)细菌的代谢产物不断刺激支气管黏膜上皮引起高脚杯细胞增生,气道黏液分泌增多,气管壁增厚乃至气道重塑;(4)细菌经神经调节机制引起哮喘。从鼻至支气管即上、下呼吸道黏膜下层均有感觉神经受体和迷走神经受体,当气道黏膜受损害后(感染性炎性损害),黏膜上皮脱落,感觉神经受体暴露,易受到刺激引起反射性支气管痉挛和咳嗽。大量动物和人体试验表明,当鼻和鼻咽部的感觉受体受各种刺激物质如一氧化硫、吸烟等刺激时,即引起反射性气管痉挛等。

病毒性呼吸道感染在普通人群中是一种常见的自限性疾病,然而对于哮喘患者却有着重要的影响,甚至是致命的。流行病学资料显示,在85%的儿童哮喘发作和50%以上的成人哮喘发作中均检测到了病毒性呼吸道感染,而哮喘的急性发作是哮喘死亡的重要原因之一^{[ 12]}。哮喘患者中最常见的2种病毒是呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)和鼻病毒(rhinovirus, RV)。RSV主要见于哮喘患儿,血清学检测指标显示几乎所有的2岁以下儿童均感染过RSV。Heymann等^{[ 13]}评估了呼吸道病毒在因气喘而住院的不同年龄段儿童中的分布,发现84% (66/79)的3岁以下儿童感染过呼吸道病毒(主要是RSV),患儿的血清总IgE水平较对照组不升高。临床上40%~50%感染过RSV的患者具有持续性喘息等症状,严重的RSV感染则是哮喘恶化的一个高风险因子^{[ 14]}。Wenzel等^{[ 15]}发现使用抗RSV免疫球蛋白能够有效减少儿童哮喘发病率。一项长达18年对瑞典儿童队列研究的最新进展显示,在婴儿时期曾因RSV感染患支气管炎的儿童18岁时比对照组儿童得哮喘的概率高(分别为39%和9%),这充分证实了RSV与哮喘间的因果关系^{[ 16]}。目前认为RSV可能通过以下方式促进哮喘的发生:(1)RSV直接刺激受感染的支气管上皮细胞释放炎症因子并且递呈抗原信号^{[ 14]};(2)RSV可通过G蛋白诱导Th2免疫反应形成以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症;(3)由于儿童的免疫系统尚未发育成熟,无法清除严重的RSV感染,使得RSV继续繁殖而导致疾病恶化。由RSV感染引起的哮喘恶化主要见于学龄前儿童,其对激素治疗通常不敏感。

与RSV相比,RV引起的哮喘恶化常见于年长儿童或成人哮喘患者,其对激素治疗是敏感的。 Heymann等^{[ 13]}的评估试验中,61% (33/54)的3岁以上患儿检测出呼吸道病毒(主要是RV),患儿的血清总IgE水平较对照组升高。Venarske等^{[ 17]}对1999至2003年间因哮喘恶化而入院的107例患者进行了前瞻性队列研究,结果发现RV的检出率为21%,其是哮喘患者接受住院治疗的一个重要因素(比值比15.1,95%可信区间1.88~121.4)。在Kling等^{[ 18]}的研究中,哮喘恶性发作6周后仍有40%的患儿能检测到RV RNA,他们发现持续感染RV的患者哮喘恶性发作程度更高。在由RV引起的哮喘恶性发作中,呼吸道上皮细胞可能起着关键的作用。RV受体细胞间黏附分子1位于支气管上皮细胞,其在哮喘患者支气管活检物中表达增加。当感染RV后,支气管上皮细胞毒性增加,如分泌干扰素抵御病毒;分泌白细胞介素8、粒细胞集落刺激因子等募集中性粒细胞和嗜酸性粒细胞形成气道炎症浸润;促进生长因子的释放,延长炎症细胞的浸润时间,引起气道重塑等^{[ 19]}。

另外一种与哮喘密切相关的病毒是人博卡病毒,其是2005年从肺炎患者的呼吸道分泌物中分离出的一种细小病毒。Inje大学Sanggye Paik医院在有关气喘与儿童的流行病学资料调查后认为人博卡病毒是第三大与儿童气喘相关的病毒,其检出的概率为13.8%,而RV和RSV检出的概率分别为33.3%和13.8%^{[ 20]}。Vallet等^{[ 21]}进行的流行病学调查显示,人博卡病毒感染与13%的儿童重症哮喘的恶化有关。但由于人博卡病毒常发生共感染,使得其感染机制的研究较为困难。其他病毒如流感和副流感病毒在哮喘的恶化中检出率较低。

真菌普遍存在于人类的生存环境中,他们自身的一些活性物质可以诱导包括哮喘在内的呼吸系统疾病。有研究资料显示,真菌感染常见于重症哮喘患者。O'Driscoll等^{[ 22]}对181例哮喘住院患者进行了烟曲霉、点青霉、多主枝孢、链格孢、白念株菌等5种真菌的皮肤点刺试验,结果发现至少其中一种真菌皮肤点刺试验为阳性者的重症哮喘患者占76%,而非重症哮喘患者仅占34% ( P<0.01)。与哮喘密切相关的真菌还有芽枝状枝孢、玉米小斑病菌、黑附球孢等^{[ 23]},目前研究较多的是烟曲霉。烟曲霉是与人类哮喘等呼吸道疾病关系最为密切的一种真菌,80%的包括哮喘在内的曲霉相关性疾病均由烟曲霉引起^{[ 24]}。由烟曲霉引起的2种特征性肺部疾病是过敏性支气管肺曲霉病和真菌致敏的重症哮喘。过敏性支气管肺曲霉病首先由Hinson于1952年描述,其常见于持续性哮喘和囊性纤维化患者。在不同的研究中,过敏性支气管肺曲霉病的患病率不尽相同。Agarwal等^{[ 25]}检索了1965 至2008年间的医学数据库,对符合要求的21项关于过敏性支气管肺曲霉病患病率的研究进行了多元分析,发现过敏性支气管肺曲霉病在支气管哮喘中的患病率为12.9%。而真菌致敏的重症哮喘是新近提出的一种哮喘亚型,其诊断的依据是重症哮喘,伴真菌致敏,并且除外过敏性支气管肺曲霉病。过敏性支气管肺曲霉病和真菌致敏的重症哮喘患者血清IgE水平均明显升高,并对抗真菌疗法产生效果^{[ 26]}。

目前认为真菌分泌的蛋白酶、糖苷酶及其他酶类参与了哮喘的发病^{[ 27]}。蛋白酶是其中最关键的因素,其可通过调节抗原递呈细胞如树突状细胞的生长发育而诱导Th2过敏反应。同时真菌蛋白酶破坏黏液纤毛的清除功能,穿过上皮细胞屏障并激活固有免疫系统释放炎症因子等。另外真菌孢子无处不在,持续性不间断的过敏原刺激可能成为重症哮喘急性发作的一个重要诱因。

卫生假说是针对哮喘等过敏性疾病存在着区域间差异的现象而出现的,其最早由Strachan 于1989年提出。该假说认为生活环境的“卫生化”可能是导致过敏性疾病如哮喘发病率增高的原因,生活在卫生化程度较高地区的儿童由于早期接触的细菌较少,机体的免疫系统发育尚不完善,使得日后发生哮喘等过敏性疾病的概率较高。卫生假说已在多项流行病学资料中得到验证。西方一些国家的研究显示,来自于农场的儿童因在早期的生活环境中接触了大量的微生物而不易发生哮喘等过敏性疾病^{[ 28]}。关于卫生假说的免疫学机制,研究者们提出细菌等微生物可能通过调节机体的免疫反应如促进Th1细胞的免疫应答同时抑制Th2免疫应答,或通过免疫调节T细胞以及表遗传学作用机制而起到预防哮喘等过敏性疾病的作用。在动物模型的实验研究中,洛菲不动杆菌、大肠埃希菌、乳酸乳球菌、百日咳杆菌、幽门螺杆菌等细菌显示出不同程度的过敏保护作用^{[ 29, 30]}。在一项人类的流行病学调查研究中,Ege等^{[ 28]}发现农牧场环境中的产单核细胞李斯特菌、地衣芽胞杆菌、松鼠葡萄球菌等与小儿哮喘的发作呈负相关。这些数据进一步证实了卫生假说,并且对哮喘的生物疗法具有重要的指导意义。

五、问题和展望

由此可见,微生物在哮喘的发生中起着双重作用。一方面,微生物可引起急性呼吸道感染并与诱发和/或加重哮喘相关,并且提示不同的治疗方案。如由肺炎支原体、肺炎衣原体、RSV及烟曲霉等引起的呼吸道感染是诱发小儿哮喘的重要因素,对该类患儿的治疗可适当选用大环内酯类药物、抗病毒药物或抗真菌药物;而在合并细菌感染的哮喘患者中常检测到中性粒细胞的呼吸道炎症。支气管哮喘的首选药物为糖皮质激素,但中性粒细胞对激素治疗通常不反应,选择针对致病菌敏感的抗菌药物将有助于该类哮喘的治疗等。另一方面,某些微生物具有潜在的预防哮喘发生的作用,卫生假说已在不同的动物模型中得到验证。但由于支气管哮喘的分型极其复杂,人类研究具有种族性差异并受限于伦理学问题,目前尚不清楚哪些细菌能够预防特定类型哮喘的发生。随着卫生假说免疫学机制研究的不断深入,人类最终的目标是寻找合适的疫苗, 开辟治疗哮喘的新途经。