维生素D为脂溶性类固醇衍生物,家族成员中最重要的成员是维生素D₂和维生素D₃。在人类,维生素D来源于阳光照射皮肤。皮肤合成的维生素D通过与维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,DBP)结合而运输到肝脏,而吸收的维生素D通过与乳糜微粒和脂蛋白结合转运到肝脏。在肝脏通过羟基化形成25羟基化维生素D [25-hydroxyvitamin D,25(OH)D],进而主要在肾脏和其他组织形成生物活性代谢物1,25双羟基化维生素D[1α,25-dihydroxyvitamin D,1α,25(OH)₂D)]^{[ 1]}。维生素D缺乏在世界范围内普遍存在,影响着30%~50%的人^{[ 2]}。

25(OH)D和1α,25(OH)₂D是主要用于评价体内维生素D状态的代谢物,最主要的循环中代谢物是25(OH)D,而活性代谢物是1α,25(OH)₂D^{[ 3]}。1α,25(OH)₂D₃通过与维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)结合而发挥效应。血循环中25(OH)D的浓度是1α,25(OH)₂D的1 000倍,但是25(OH)D与VDR亲和力仅为1α,25(OH)₂D₃的1/100^{[ 3]}。25(OH)D的半衰期可达25 d,而1α,25(OH)₂D仅为7 h,可见25(OH)D的浓度更稳定^{[ 3]}。

多数临床医生同意将血清25(OH)D<25 nmol/L(10 ng/mL)视为维生素D缺乏,而对于维生素D充足水平意见不一致。在2005年的一次会议中从不同观点得出结论,充足的血清25(OH)D浓度应>50~80 nmol/L^{[ 3]}。近些年,维生素D骨外角色得到很大关注,下面对近些年维生素D的临床研究进展进行归纳。

累积证据表明,多数人体内维生素D浓度低于最适水平,可能对心血管系统产生负面影响,包括增加甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、增加胰岛素抵抗,从而导致高血压和左室肥厚、代谢综合征/糖尿病、全身性炎症,增加动脉粥样硬化和心血管事件风险^{[ 2]}。

对于维生素D在疾病诊断、预防和治疗中的作用仍然存在争议。对4个心血管疾病发生率和5个心血管疾病独立死亡率研究进行meta分析时发现,低水平25(OH)D时,有2个发生率研究和3个死亡率研究报道风险增加2~5倍^{[ 4]},表明25(OH)D水平与心血管风险负相关。对20家医院239个心肌梗死(myocardial infarction,MI)受试者研究发现,96%有异常低25(OH)D水平。在25(OH)D缺乏组还观察到高PTH和高体重指数(body mass index,BMI)^{[ 5]}。

对1 108个糖尿病透析患者中位数4年随访发现,严重维生素D缺乏与心源性猝死、心血管事件和死亡率有很强相关性,但与中风和致死性感染没有明显相关,而心肌梗死和心力衰竭引起的死亡没有受到有意义的影响^{[ 6]}。对1 490位老年受试者进行的研究发现,25(OH)D与心血管疾病或者其他原因死亡率无关。但低水平25(OH)D与降低的癌症死亡风险中度相关。高PTH与增加的死亡率相关^{[ 7]}。 对224例急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome, ACS)患者和209名对照者研究发现,ACS组和对照组血浆维生素D水平没有观察到明显差异^{[ 8]}。低水平25(OH)D和1,25(OH)₂D对致死性中风有独立预测作用,表明补充维生素D是预防中风的潜在方法^{[ 9]}。

1.维生素D对心血管疾病疗效还不确定 一些研究认为维生素D对心血管疾病没有明显治疗效果。对51项临床试验meta分析发现,维生素D对患者重要事件,包括死亡、心肌梗死和中风没有明显效果,异质性小与此相关。在替代结果,脂类、血糖或者收缩压舒张压也没有明显改变,但有明显异质性。如今可用临床数据不能显示维生素D与死亡率和心血管风险统计学上明显降低相关^{[ 10]}。维生素D的疗效受多种因素影响。可能补充维生素D只有在低水平25(OH)D时才有用,对国民健康与营养检查调查 (National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)从2001至2006年的连续数据发现,无症状成年人队列,独立于传统心血管危险因素,当25(OH)D<21 ng/mL时与C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)统计学上呈负相关,当25(OH)D ≥21 ng/mL时与血清CRP呈正相关^{[ 11]}。维生素D对心血管疾病的效果可能具有性别差异,对2 280 324名受试者随访,9 886例发生冠心病和中风,多变量调整年龄和其他心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)危险因素,发现在男性高摄取维生素D与CVD风险降低相关^{[ 12]}。在一项对瑞典31 671名没有发生过CVD的女性和2 262名有CVD史的女性的人口队列研究发现,无CVD组多维生素与MI呈负相关,而CVD组单独补充多维生素或者联合其他补充与MI无关^{[ 13]}。

2.其他 对139例ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者研究发现,有72.7%的患者出现25(OH)D缺乏,高血压和阳性心血管药物史是低维生素D水平的危险因素,急性心肌梗死后72 h,血清基质金属蛋白酶9(matrix metallopeptidase 9,MMP-9)作为早期重塑标志物和25(OH)D水平之间呈负相关,低维生素D水平与患者死亡率相关^{[ 14]}。

紫外线与15种癌症有很强的负相关关系,9种类型癌症与其相关性较弱^{[ 15]}。但体内维生素D浓度并非越多越好。一些研究表明血清钙二醇浓度与包括多种肿瘤在内的多种疾病之间呈U型关系,如前列腺癌、结肠癌等;一些肿瘤在维生素D高浓度时表现出疾病增加,如乳腺癌、食管癌和胰腺癌,推荐最优浓度是40~80 nmol/L(16~32 ng/mL)^{[ 16]}。

维生素D缺乏在接受一线化疗药物治疗的IV期结肠癌患者广泛存在,但是低血清白蛋白水平明显与低血清25(OH)D水平相关。因此,低蛋白血症的患者检测活性维生素D水平可能被低估了。在正常和肝硬化受试者,25(OH)D通过结合DBP和白蛋白在血中转运,这些蛋白浓度减低影响血清总的和游离的25(OH)D水平。此外,低血清白蛋白水平与肿瘤患者预后不良有关,可能与该发现有关^{[ 17]}。

有些临床试验发现,补充维生素D可以降低癌症发生风险。相对低剂量维生素D联合钙没有降低非黑色素瘤皮肤癌(nonmelanoma skin cancer ,NMSC)或者黑色素瘤的总体发生率。然而,有NMSC病史的女性,钙/维生素D(CaD)补充降低了黑色素瘤的风险,表明CaD补充在这类高风险人群的潜在作用^{[ 18]}。对36 282位绝经后女性受试者随机分配到400 IU维生素D₃或者安慰剂组,发现CaD没有降低侵袭性癌症的发生率或者死亡率,但是补充组降低了妇女健康倡议(Women's Health Initiative,WHI)健康饮食实验和没有一级亲属患癌症的女性的癌症风险^{[ 19]}。

也有些研究得到不同结论。补充维生素D未显示对前列腺癌患者有益,不足以推荐癌症患者临床补充维生素D^{[ 20]}。临床前和生态学研究显示,25(OH)D与乳腺癌发展、乳腺癌复发率和早期乳腺癌女性死亡率之间呈负相关,但是补充维生素D的临床试验结果不一致^{[ 21]}。肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma ,HCC)对传统化疗放疗无反应,在细胞培养和动物模型中,1α,25(OH)₂D₃显示了抗瘤活性,但1α,25(OH)₂D₃会引起高钙血症。一些类似物已经进入临床Ⅰ、Ⅱ期实验,但是这些结果没有显示对HCC有益;最近发现类似物MART-10在体外有比1α,25(OH)₂D₃有100倍的抗增殖活性,注入动物体内没有引起高钙血症,提示其可能成为治疗HCC的潜在治疗药物^{[ 22]}。最近体外实验表明,维生素D活性形式骨化三醇,对白血病细胞增殖无影响,但是有轻微减弱地塞米松细胞毒性和诱导凋亡的效应^{[ 23]}。

关于补充维生素D对糖尿病影响的临床试验结果不一致。有一些研究发现,补充维生素D或者其羟基化代谢物,对糖尿病可以产生有利的效应。

研究发现,受试者单次注射300 000 IU维生素D₃,血清25(OH)D水平3个月内可维持在50~80 nmol/L,可安全有效地改善分娩后妊娠糖尿病母亲的维生素状态和胰岛素抵抗指数^{[ 24]}。 随机双盲安慰剂对照试验显示,每天补充2 000 IU维生素D或者400 mg碳酸钙持续16周,发现短期补充维生素D₃可以改善β细胞功能,并且在减弱HbA_1c升高方面有边缘效应^{[ 25]}。比较100 000和200 000 IU剂量维生素D₃对2型糖尿病患者内皮功能、血压和血糖控制标志物的影响,发现高剂量维生素D₃改善了收缩压和B型尿钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP),但是没有改善2型糖尿病患者的内皮功能、胰岛素抵抗或者HbA_1c^{[ 26]}。另外一项研究发现,补充维生素D活性代谢物1,25(OH)₂D₃减弱了糖尿病患者血糖升高,增加了胰岛素分泌,但是对胰岛素抵抗无效^{[ 27]}。

但也有一些研究发现补充维生素D及其代谢物并未对糖尿病产生有利影响。de Beer等^{[ 28]}的随机双盲安慰剂对照试验发现钙加维生素D₃没有降低发生糖尿病的风险^{[ 28]}。对维生素D不足的2型糖尿病患者补充维生素D,没有改善血糖、胰岛素敏感或脂类。然而,糖尿病和脂类被相对控制在了基线水平^{[ 29]}。对36例2型糖尿病患者用二甲双胍和睡前胰岛素治疗,6个月内随机补充40 000 IU维生素D₃/周或安慰剂,发现不能说明补充维生素D对无维生素D缺乏的2型糖尿病患者糖代谢有明显效应^{[ 30]}。

1.维生素D与肥胖 目前许多研究证实,维生素D状态与总体脂和区域脂肪组织呈负相关。一些横向研究显示高PTH的个体有更高的体重和/或BMI。减轻体重过程中补充维生素D的数据还很少。当前随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)并非始终支持维生素D加速了肥胖者体重和脂肪的丢失。一些RCT没有发现补充维生素D[25(OH)D浓度>85 nmol/L]可以改变体重、腰臀比或者脂肪含量^{[ 31]}。维生素D对肥胖的效应可能与年龄有关。对老年人和年轻人每天补充15 μg维生素D₃,持续22周后发现,老年人基线水平维生素D状态与BMI、臀围、脂肪重量、脂肪指数和脂肪重量(fat mass,FM)∶无脂肪重量(fat-free mass,FFM)呈负相关。随着维生素D补充,老年人BMI与改变的25(OH)D呈负相关。然而,年轻人无此现象^{[ 32]}。

2.维生素D与多发性硬化症(multiple sclerosis,MS) MS是一种中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病,关于维生素D对MS的临床试验较少。一项RCT发现补充维生素D₃,当体内血清25(OH)D浓度超过100 nmol/L时能使MS相关的异常T细胞活性被抑制^{[ 33]}。一项评价对高剂量维生素D的耐受性及对MS患者生化、免疫及临床结果影响的实验发现,与对照组相比,治疗组没有明显不良事件发生,复发事件更少,且比对照组T细胞增殖持续降低,表明高剂量维生素D(10 000 IU/d)在MS中是安全的,且具有免疫调节效应^{[ 34]}。

3.维生素D与哮喘 在哮喘患者中,降低的维生素D水平与受损肺功能、气道高反应性增加和降低的糖皮质激素反应相关。表明哮喘患者补充维生素D可以改善多种哮喘严重性和治疗反应^{[ 35]}。补充维生素D降低了急性呼吸道感染引起哮喘发作的风险。维生素D除参与骨和钙代谢外,还参与固有免疫和适应性免疫调节,包括对呼吸道感染的反应,推测维生素D促进了固有免疫系统抗菌反应的效应,同时消除了炎症效应。但是没有观察到有更高基线水平25(OH)D的儿童有微小临床改善。25(OH)D明显增加与较弱抗菌治疗反应无关。这些发现在考虑哮喘儿童补充维生素D风险方面很重要^{[ 36]} 。

4.维生素D与老年痴呆症及抑郁症 流行病学证据支持维生素D与精神状态良好相关,但临床试验发现维生素D组和安慰剂组的精神健康结果没有明显差异,不支持对社区老年女性高剂量维生素D₃可以阻止抑郁症状的假设^{[ 37]}。维生素D营养状态不好与痴呆有关,RCT发现,高剂量维生素D没有显示出比低剂量维生素D对轻到中度AD的认知或无能有益^{[ 38]}。

5.维生素D与慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD) 维生素D缺乏在CKD患者中普遍存在,高25(OH)D水平与改善CKD患者的生存相关。但补充维生素D治疗低水平25(OH)D是否可以改善CKD患者的生存仍然需要RCT阐明^{[ 39]}。对GFR在15~90 mL/(min·1.73 m²)、蛋白分泌>400 mg/24 h的61位患者随机用帕里骨化醇治疗发现,帕里骨化醇可以导致蛋白尿肾脏病的患者蛋白分泌显著降低^{[ 40]}。

近些年,随着维生素D的研究越来越多,其在人体生理病理中的作用被进一步揭示,但是目前很多研究得出结论并非一致认为补充维生素D会对疾病产生有利效应。因此还需要更多的研究和临床试验来证实维生素D在疾病发生及治疗中的作用。