急性冠状动脉综合征(ACS)是冠状动脉硬化斑块破裂、出血、血栓形成为病理基础、并导致冠状动脉狭窄或闭塞引起心肌缺血甚至坏死的临床征象。2000年和2007年,美国心脏病学院(American College of Cardiology,ACC)/欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)/美国心脏病学会基金会(American College of Cardiology Foundation,ACCF)/美国心脏协会(American Heart Association,AHA)/世界心脏联盟(World Heart Federation,WHF)等国际心脏病学术组织曾先后对心肌梗死进行了重新定义,建议使用心肌肌钙蛋白(cardiac troponin, cTn)作为急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的主要诊断指标之一,并以cTn第99百分位值及其动态变化作为主要判断标准^{[ 1, 2, 3]}。同时,cTn还是ACS患者危险分层的重要指标,有独立的预后价值。传统的cTn检测方法检测敏感性低、精密度也不高。如果血循环中的cTn浓度较低,则难以被检测出,基本无法在表观健康人群中检测出cTn。在缺血症状或心电图改变不典型时,有可能导致延迟诊断甚至误诊,不利于早期诊断、风险评估和预后判断。为了对疾病早期诊断、提高诊断的准确性并可较好地评估疾病的预后等就需要有敏感性、特异性更高的cTn检测平台。

在ACC/AHA指南中提倡诊断AMI时cTn的测定值应超过正常参考人群的第99百分位值;同时对cTn的检测性能提出要求,推荐在正常参考人群第99百分位值的总不精密度≤10%^{[ 2, 3]}。然而,由于cTn检测技术的精确度不够或检测血样中cTn浓度过低,传统上常用的检测技术往往不能满足 ACC/AHA对cTn检测的性能要求,部分正常人群血液cTn的值仍未能检测出。随着“高敏感度” 检测技术的发展,近3年在常规cTn检测技术的基础上发展出各种hs-cTn检测技术和平台,检测水平由μg/L发展为ng/L,且更加稳定。hs-cTn的定义并不十分明确,Apple提出根据表观健康人群中的cTn检出数来判断:检出率<50%视为“水平1(常规方法)”,50%~75%视为“水平2(第1代高敏感方法)”,75%~95%视为“水平3(第2代高敏感方法)”,>95%视为“水平4(第3代高敏感方法)”^{[ 4]}。近期,宋凌燕等^{[ 5]}和张春燕等^{[ 6]}报告了对目前国内较常用的hs-cTnI或hs-cTnT检测系统的检测性能评价,结果表明在表观健康人中cTn检出率各异。总之,hs-cTn检测较传统检测方法的检测低限低10~100倍,能在大部分的表观正常人群中检出cTn,同时满足在正常参考人群第99百分位值时总不精密度≤10%的分析要求。

为更早发现微小的心肌损伤,从而在更早阶段进行急诊干预,hs-cTn在发达国家和地区越来越得到认可和推广。2012年,ESC、ACC/AHA及WHF更新的心肌梗死通用定义(第3版)充分肯定了hs-cTn对AMI诊断及鉴别的重要性。同时,ACCF就hs-cTn的正确使用、临床应用推荐和性能标准评价等问题发布了《肌钙蛋白水平升高的原因对临床应用意义分析专家共识》。最近,国内的检验学专家和中华医学会心血管病学分会专家制定了《高敏心肌肌钙蛋白在急性冠状动脉综合征中的应用中国专家共识》^{[ 7]},将有助于临床医生和临床检验人员正确理解和运用hs-cTn,提高ACS的诊疗水平。下面就hs-cTn在ACS诊疗应用中的国内外最新进展做一介绍。

1.早期诊断ACS

hs-cTn提高了分析特异性和敏感性,有利于更早期发现ACS患者和AMI的早期诊断。2009年新英格兰杂志连续发表2篇文章,探讨hs-cTn对心肌损伤检测的价值,引起了医学界的广泛关注;在2011年ESC在非ST段抬高(NSTE)AMI诊断指南正式推荐使用hs-cTn作为心肌损伤的标志物。Reichlin等^{[ 8]}报道采用4种hs-cTn测定方法和1种传统cTn测定方法对718例急诊患者进行AMI早期诊断的评估,发现4种hs-cTn测定方法的ROC曲线下面积(AUC)显著高于传统cTn测定方法,在NSTE和ST段抬高AMI的诊断准确性相似,对于胸痛发作3 h内患者的诊断更能体现hs-cTn的优越性。同时,Keller 等^{[ 9]}的研究结果证实了hs-cTn对于AMI早期诊断的优势,发现hs-cTnI诊断效能最高,胸痛3 h内的AUC即可达到0.95。当hs-cTnI超过第99百分位值且入院6 h内变化超过30%作为诊断标准时,胸痛3 h内患者的阴性预测值为84.1%、阳性预测值为86.7%。胸痛6 h内有88%的心肌梗死患者被检出。一个双盲前瞻性国际多中心研究进一步证实了hs-cTn对ACS诊断的准确性,该研究纳入887例急性胸痛患者。与心脏非冠状动脉性疾病相比,AMI患者的hs-cTn均升高,且在就诊1 h内hs-cTn的绝对值出现明显变化,hs-cTnI的AUC为0.92、hs-cTnT为0.94;作者认为在急性胸痛发作时使用hs-cTn检测及与早期hs-cTn绝对值变化相结合,可以正确的鉴别AMI和心脏非冠状动脉性疾病^{[ 10]}。Rubini等^{[ 11]}认为:急诊室就诊的急性胸痛患者只需要单次检测hs-cTn,如不升高就可基本排除AMI;hs-cTnT和hs-cTnI对AMI诊断的阴性预测值均>98%。目前,国内也有不少文献报道证实hs-cTn检测可显著提高AMI诊断的敏感性,不仅可早期诊断AMI,而且可缩短诊断或排除AMI的时间^{[ 12]}。由于hs-cTn的应用,在心肌缺血损伤早期(心肌缺血损伤发生2~4 h)就有可能检测到cTn的异常增高。因此,在“共识”中建议有条件的医院对可疑ACS患者应立即检测hs-cTn,并提出以hs-cTn为中心的ACS诊断方案^{[ 7]}。

2.ACS患者的危险分层

对ACS进行危险分层主要是判断预后,包括对心血管事件发生或死亡的预测。如果可以早期排除低危患者,这将大大节约诊断和治疗的医疗资源。hs-cTn可否用于对ACS的危险分层?是否可以预测不良心血管事件的发生?对AMI后的危险分层,hs-cTn可更好地预测不良的心血管事件;ACS患者若检测到hs-cTn高于正常人群第99百分位值,则提示死亡风险更高。 Hochholzer等^{[ 13]}对1 159例因急性胸痛就诊的患者随访1年,发现hs-cTnT升高组对死亡的预测要优于传统的cTnT ,将hs-cTnT加入到风险评分标准中可明显改善对患者的风险分级。Kavsak等^{[ 14]}对383名疑似ACS的患者随访10年,分析hs-cTnI对患者死亡或心肌梗死发作情况的预测作用;疾病发作后6个月,hs-cTnI ≥10.00 ng/L的患者死亡或心肌梗死发作的风险显著升高;疾病发作后30 d,hs-cTnI预测死亡或心肌梗死发作的AUC为0.74。Bonaca等^{[ 15]}发现在5 413例NSTE心肌梗死患者中hs-cTnI基线水平≥0.04 ng/L者在发病后30 d具有更高的死亡或再梗死风险;在发病后12个月具有更高的死亡风险。Kavsak等^{[ 16]}对2 572名稳定性高危人群进行了4.5年的随访,评价了hs-cTnI对稳定性高危人群风险分层的价值,发现血清hs-cTnI测定值高于第99百分位值(≥10 ng/L)的患者具有更高的风险死于心血管疾病或发生心肌梗死。近期,Leistner等^{[ 17]}将hs-cTnI用于对5 388人进行心血管疾病风险评估,发现在19%的人中可检出cTnI,升高的cTnI水平是随访5年内动脉粥样硬化、心血管不良事件的发生及各种原因引起死亡等的风险因子。因此,作者认为在大规模的初级预防体系中轻度cTnI水平升高与死亡率和心血管不良事件发生升高密切相关,单独检测hs-cTnI就可显著改善风险预测及预后信息。然而,近期有文献^{[ 18]}报道认为入院就诊首次hs-cTn测定值的改变对改善患者的危险分层是没有意义的。

3.改善ACS患者预后评估

hs-cTn检测不仅实现了对AMI的早期诊断和鉴别诊断,而且对于ACS、心力衰竭及稳定型冠心病患者的心血管事件具有预测价值。对这部分患者而言,通过早期诊断并实施治疗和干预,能大大降低再次发生心血管疾病的风险,有效提高生存率。至今已有较多的文献报道ACS患者、尤其是AMI患者hs-cTn的水平与患者的预后显著相关,可以进行预后评估。Hochholzer等^{[ 19]}对1 159例急性胸痛的患者进行了2年的随访,其中30%诊断为ACS,hs-cTnT对死亡预后判断的准确性显著优于传统的cTnT。调整患者AMI溶栓治疗等因素后,高于第99百分位值的hs-cTnT水平与死亡预后密切相关;将hs-cTnT加入到ACS患者的风险评分系统,可以改善对患者死亡的预测。Saunders等^{[ 20]}对54~74岁间无心血管疾病和中风的9 698人进行了hs-cTnT等的检测,以观察是否具有心血管疾病的预测和预后价值。结果发现有66.5%的人可检测到cTnT,与未检测到cTnT的人相比,cTnT升高(≥0.014 μg/L)的人有着显著升高的心血管疾病风险[风险率(hazard rate, HR)值为2.29)],其中致死性心血管病、总死亡率和心力衰竭的HR值分别为7.59、3.96和5.95。即使是很轻微的cTnT升高(≥0.003 μg/L)也与死亡率和心力衰竭发生的风险升高相关。对于那些使用传统cTn检测阴性的稳定性或不稳定性心绞痛患者,hs-cTnT升高也明显与生存率下降相关^{[ 21]}。

hs-cTn检测在临床诊治中的应用越来越普遍,其敏感性高、诊断准确性高、早期诊断率高,对疾病的危险分层和患者的预后均有较好的评估作用,这些均已在大量的文献报道中得以肯定。为了hs-cTn检测在临床实践中得到更好的应用,我们应该注意以下几个方面:

1. hs-cTn的临界值

对于怀疑或已证实的ACS患者,目前推荐采用hs-cTn健康人群的第99百分位值来诊断或判断其预后,最大益处是能够检出更多cTn轻微升高但短期有死亡和心肌梗死风险的患者。由于cTn在表观健康人群中存在年龄、性别以及人种之间的差异。因此,建立本地区不同性别和年龄的健康人群hs-cTn第99百分位值,并评价检测系统在此值的总不精密度是至关重要的。不同的检测系统表观正常人群第99百分位值的分布是不同的,且存在明显的性别差异,男性约为女性的1.2~2.4倍^{[ 22, 23]}。慎重使用hs-cTn表观健康人群第99百分位值来诊断或判断>70岁老年人的ACS和风险分层。尽管国内外均有文献报道,cTn健康人群的第99百分位值在>70岁老年人与中青年无明显差异,甚至略低于中青年^{[ 22, 23, 24]};然而已有不少文献报道在无心血管疾病的>70岁的住院老年患者中52.3%出现hs-cTnT>第99百分位值;在诊断NSTE心肌梗死时,>75岁的老年人最佳临界值明显高于中青年^{[ 25]}。最近,Eggers 等^{[ 26]}对814名70~75岁的社区老人进行hs-cTnI第99百分位值的评估,发现老年人第99百分位值显著升高,尤其是男性。因此,作者认为应用hs-cTn在老年患者诊断AMI的最适临界值与<70岁不同,要明显高于年轻患者的最适临界值。在临床工作中不能仅以第99百分位值作为诊断AMI的唯一标准。AMI的诊断需要将实验室检查结果与临床病史、症状、心电图及其他相关资料综合考虑。

2.cTn的生理变异

对于AMI的诊断,cTn水平不仅要超过健康人群的第99百分位值,而且应测定其上升及下降的变化。美国临床生化科学院(NACB)规定,较基础水平20%的变化幅度考虑为AMI的诊断。由于hs-cTn健康人群第99百分位值太低,cTn的生理变异可能会影响到疾病的诊治。有文献报道,hs-cTnT的个体内生理变异和变异系数分别为11%和14%;hs-cTnI为18%和21%,hs-cTnT和hs-cTnI的参考变化值分别为38%和57%^{[ 27]}。宋凌燕等^{[ 5]}报告了cTnT生理变异的研究,发现cTnT的个体短期(天内)变异约为4.8%,长期(天间)变异约6.4%。

3. hs-cTn检测值在临床上的应用

hs-cTn单点检测值结合动态变化值诊断AMI明显优于单点检测值,有助于鉴别诊断因hs-cTn检测灵敏度提高而增多的疑似AMI患者,避免单次异常或正常结果所致错误诊断。然而,临床应如何选取监测时间点?最佳的变化幅度或值(δ值)是多少?是根据cTn的绝对变化量还是相对变化量来诊断和排除AMI? 数据显示约有50%非AMI患者hs-cTn水平高于第99百分位值,其中94.5%的患者hs-cTn 4 h变化率<20%,而78.1%的AMI患者hs-cTn 4 h变化率>20%^{[ 28]}。Apple等^{[ 29]}研究显示短期内(入院即刻与入院4~10 h内2个时间点间)hs-cTnI浓度改变≥30%为标准,可显著提高AMI诊断特异性。美国临床生化学会规定入院3~6 h后cTn检测值改变>20%可诊断AMI^{[ 3]}。因此,采用第99百分位值结合δ值共同诊断AMI是非常重要的。然而,关于cTn连续测定结果的判读标准,国际上目前还没有共识。有些研究者提议最好用绝对变化量,另外一些研究者则主张最好用相对变化量(%)。近期,还有学者认为在入院就诊2 h hs-cTnI测定值绝对量的变化结合相对量的变化对AMI的诊断更有意义^{[ 30]}。关于采血的时间间隔,也没有公认的标准。这些判读标准还可能受所选的标志物(cTnT还是cTnI)以及特定检测方法的影响。cTn生物学变异可影响动态变化值,目前相关研究均未将其考虑在内。

4.鉴别诊断

由于hs-cTn健康人群第99百分位值太低,导致假阳性事件增高。同时,由于hs-cTn的敏感性大幅提高,非ACS患者中检测到低水平cTn的比例也增加。非ACS患者包括一些心律失常、主动脉夹层、肥厚性心肌病、脓毒血症、严重烧伤、呼吸衰竭等等,均可引起hs-cTn的升高,甚至长时间的剧烈运动亦可导致hs-cTn的升高。因此,临床医师必须结合临床病史、心电图检查等其他检查对hs-cTn轻度的升高患者进行鉴别诊断,以避免将非缺血升高患者误诊为ACS。

5.hs-cTn检测的干扰

hs-cTn检测出现假性升高或降低都会造成临床诊治的失误。假性升高的干扰主要由异嗜性抗体、类风湿因子、纤维蛋白原或不明确的大分子物质等引起,而造成假性降低的干扰往往为黄疸、血红蛋白、自身抗体等。生理条件下cTnI为隔绝免疫系统的隐蔽抗原,在病理条件下释放的cTnI有可能刺激免疫系统产生自身抗体,从而对cTnI的免疫学检测方法产生负性干扰。1996年Bohner等^{[ 31]}首次报道了cTnI检测中出现cTnI自身抗体引起的负性干扰,随后Eriksson等^{[ 32]}发现约有3.2%的胸痛患者血清cTnI检测受到cTnI自身抗体的负性干扰。吴豫等^{[ 33]}研究发现约10.47%的AMI患者血清中存在cTnI自身抗体,并对临床上常用的5~6种cTnI检测系统产生不同程度的负性干扰^{[ 34, 35]}。因此,对于高度疑似存在cTnI自身抗体干扰的标本应增加其他心肌损伤标记物的检测,以期更好地指导临床诊治工作。

6. hs-cTnI的标准化

由于检验方法、试剂厂家及标本、参考区间上限等诸多因素,使得hs-cTnI检测缺乏真正的标准化。

肌钙蛋白水平的变化、临床表现和心电图改变共同构成了心肌梗死的诊断基石。hs-cTn检测以其出色的检测敏感性和特异性,已在临床广泛使用。然而在临床实践中,如何更有效地运用hs-cTn检测以快速早期诊断AMI,改善ACS患者的危险分层与预后评估,提高其诊断和预后价值,仍是需临床医生、检验专家等多方协作、共同努力探究的问题。