引用本文
马清光, 李慧敏, 沈丽. 血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、肌酐评估慢性肾病患者肾小球滤过功能价值的Meta分析. 2012, 27(5): 352-357
MA Qingguang, LI Huimin, SHEN Li.. A Meta-analysis on the value of serum cystatin C and creatinine in evaluating glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease. Labratory Medicine, 2012, 27(5): 352-357  
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血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、肌酐评估慢性肾病患者肾小球滤过功能价值的Meta分析
马清光, 李慧敏, 沈丽
上海市大场医院检验科,上海 200436

作者简介：马清光,男,1966,副主任医师,硕士,从事医学检验与循证检验医学工作。

摘要

目的 评价血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys C)、肌酐(Cr)对慢性肾病肾小球滤过功能的诊断价值。方法 检索1966 年~ 2010年9月MEDLINE、EMbase、Cochrane 图书馆等数据库,收集关于检测血清Cys C、Cr对肾小球滤过功能的诊断价值的相关研究文献并进行质量评价,采用Cochrane 协作网提供的RevMan 4.2.7 软件进行异质性分析,Meta-Disc软件进行Meta 分析及绘制合并受试者工作特征(SROC)曲线。结果 共检索到相关文献231篇,最终纳入14篇文献,研究实验对象2 169例。Meta分析结果显示,肾小球滤过率(GFR)以80~90 mL/min为诊断截点,Cys C诊断研究存在明显异质性[ P=0.098、变异比率( I2)=34.7%、合并敏感度(SEN)=0.873、合并特异度(SPE)=0.791];Cr诊断研究无明显异质性( P=0.56、 I2=0.0%、SEN=0.740、SPE=0.867)。5篇文献对GFR分期研究,合并GFR轻度减低(60~90 mL/min)组分析结果,Cys C、Cr均无明显异质性。Cys C: P=0.708、 I2=0.0%、比值比( OR)=7.04[95%可信区间( CI):4.5410.92];Cr: P=0.945、 I2=0.0%、 OR=9.40(95% CI:5.7515.30)。Cys C对慢性肾病GFR轻度减低的诊断敏感度高于Cr、特异性低于Cr[Cys C:SEN=0.813,SPE=0.609、SROC曲线下面积(SAUC)=0.822 6;Cr:SEN=0.605、SPE=0.819、SAUC=0.826 3]。结论 Cys C、Cr与GFR有良好相关性。Cys C对早期慢性肾病患者GFR诊断敏感性高于Cr、特异性低于Cr。慢性肾病患者GFR分期研究不多,仍需要高质量的研究文献。

关键词: 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C; 肌酐; 肾小球滤过率; Meta分析
中图分类号:R446.1 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2012)05-0352-06
A Meta-analysis on the value of serum cystatin C and creatinine in evaluating glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease
MA Qingguang, LI Huimin, SHEN Li.
Department of Laboratory Medicine, Dachang Hospital in Shanghai, Shanghai 200436, China
Abstract

Objective To evaluate the diagnostic value of serum cystatin C (Cys C) and creatinine (Cr) in glomerular filtration rate (GFR) of chronic kidney disease patients.Methods MEDLINE, EMbase, the Cochrane Library and other databases (1966 to 2010 September) were searched for collecting studies which evaluated the diagnostic value of serum Cys C and Cr in evaluating GFR in patients with chronic kidney disease. The heterogeneity was tested by the Cochrane Collaboration's software RevMan 4.2.7. The summary receiver operating characteristic (SROC) curve and Meta-analysis were performed by Metadisc.Results A total of 231 relevant articles were searched, and 14 articles were included in the study. The study subjects were involved 2 169 patients. Meta-analysis showed that the cut-off value of GFR was 80-90mL/min, the Cys C heterogeneity was high [ P=0.098, I2=34.7%, summary sensitivity (SEN)=0.873, summary specificity (SPE)=0.791], and Cr had no heterogeneity ( P=0.56, I2=0.0%,SEN=0.740, SPE=0.867). In 5 articles with various stages of GFR, Meta-analysis of GFR (60-90mL/min) group showed that Cys C and Cr had no heterogeneity {Cys C: P=0.708, I2=0.0%,odds ratio ( OR)=7.04 [95% confidence interval ( CI): 4.54-10.92], SEN=0.813,SPE=0.609,the area under the SROC curve (SAUC)=0.822 6;Cr: P=0.945, I2=0.0%, OR=9.40(95% CI: 5.75-15.30), SEN=0.605,SPE=0.819,SAUC=0.826 3}.Conclusions There are significant correlations between Cys C, Cr and GFR. As for early chronic kidney disease, CysC has more sensitivity but less specificity than Cr for evaluation of GFR. Further high quality researches on various stages of GFR in chronic kidney disease patients are still required.

Keyword: Cystatin C; Creatinine; Glomerular filtration rate; Meta-analysis

文章编号:1673-8640(2012)05-0352-06 中图分类号:R446.1 文献标志码:A

肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏功能的重要指标。测定GFR的金标准方法为菊粉清除率, 但由于方法繁琐, 一般只用于科学研究。临床上评估GFR最常用的方法是测定血清内生肌酐清除率(CCr), 但此法受诸多因素影响。近年来, 血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys C)作为相对理想的内源性标志物, 在评价GFR方面的作用逐步受到关注[1, 2, 3]。许多研究结果表明:Cys C是一项比血肌酐(Cr)更灵敏地反映肾小球滤过功能受损的血清标志物 , 但也有不同的观点[4, 5]。虽然有关于Cys C评估GFR价值的Meta分析[6, 7, 8], 但没有纳入国内研究, 没有异质性分析。我们在相关研究基础上, 探讨Cys C、Cr在评价慢性肾病GFR中的价值及影响因素。

材料和方法
一、检索策略

纳入标准:电子检索MEDLINE(1950年~2010年5月)、PubMed(1966年~2010年5月)、EMbase(1966年~2010年9月)、中国生物医学文献数据库(1978年2010年9月)、中国期刊全文数据库(1979年~2010年9月), 中文检索词为:半胱氨酸蛋白酶抑制剂C, 肌酐, 肾小球滤过率, 诊断性试验、特异性、敏感性等。英文检索词为:cystatin C, Creatinine, GFR, diagnosis test、sensitivity、specificity等。首先查找Cys C、Cr检测对慢性肾病GFR的诊断性研究文献, 阅读摘要、全文。选择能提取四格表数据的诊断研究, 按评价标准逐项分析。

研究类型:检测Cys C、Cr, 评价GFR的诊断性试验。

研究对象:慢性肾病患者。

观察指标:敏感度、特异度、阳性及阴性似然比、阳性和阴性预测值, 或可提取四格表数据。

二、质量评价标准

根据诊断试验质量评价标准由2位评价者独立对纳入文献进行质量评价。评价标准为:(1)是否设立“ 金标准” 或参考标准; (2)是否与“ 金标准” 或参考标准进行独立的对比; (3)这种比较是否采用盲法; (4)是否包括了适当的病例(轻、中、重)和易混淆的病例; (5)是否采用正确的统计方法确定了界值; (6)是否提供了可供计算的数据以计算敏感度、特异度、似然比。根据以上评价标准制定以下分级标准。A级:符合所有质量标准; B级:符合前4条标准, 其他标准不完全符合; C级:符合第1、2、3条标准, 其他标准不完全符合; D级:符合前2条标准, 其他标准不完全符合; E级:前2条任意一条不符合。

三、Meta分析

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 4.2.7 软件进行Meta 分析。各研究结果间的异质性采用χ 2 检验, 如各研究间不存在统计学异质性[P> 0.10, 变异比率(I2)< 50%], 采用固定效应模型进行Meta 分析; 反之则采用随机效应模型, 并分析导致异质性的可能原因。对于临床异质性大、不可合并的试验结果采用描述性分析。对纳入研究采用合并受试者工作特征(SROC)曲线分析, 计算合并敏感度(SEN)、合并特异度(SPE)、SROC曲线下面积(SAUC)、合并阳性似然比(+LR)、合并阴性似然比(-LR), 所有结果均用95%可信区间(CI)表示, Meta分析使用Meta-Disc软件完成[9, 10]。

结 果
一、纳入文献特点及质量评价

共检出相关文献231篇, 经阅读文题和摘要, 初筛出14个研究基本符合纳入标准, 其中英文8篇、中文6篇, 分别来自5个国家。纳入研究的设计:所有研究均为Cys C、Cr诊断GFR价值的诊断试验。14个研究纳入观察对象:共纳入2 169例慢性肾病患者。按GFR分期, 以一期为对照组, GFR以8090 mL/min为诊断截点。GFR检测“ 金标准” 方法:外源性菊粉(inulin)、碘海醇(iohexol) 或碘拉盐(125I-iothalamate) 、99m锝-二乙烯三胺戊乙酸(99mTc-DTPA)、51铬-乙二胺四乙酸(51Cr-EDTA)清除率。同时检测血清Cys C、Cr。Cys C检测方法为颗粒增强透射免疫比浊法(PETIA)、颗粒增强散射免疫比浊法(PENIA)。Cr检测方法为Jaffe法、酶法。所有纳入文献均未提及盲法, 连续纳入研究对象及对照组的设置不十分清楚, 因此质量评分为B级。纳入研究基本情况见表1。

二、Meta分析结果

1.异质性分析 14个研究异质性分析见图1、图2。

2.SROC曲线 14个研究Cys C、Cr评估慢性肾病GFR的SROC曲线见图3、图4。

3.不同方法检测Cys C、Cr的Meta分析 PENIA、PETIA检测Cys C异质性分析中有10篇PENIA:P=0.087、I2=40.6%、SEN=0.884、SPE=0.790、比值比(OR)=32.4(95%CI:21.6~48.7)、SAUC=0.927 8; 4篇PETIA:P=0.237、I2=29.2%、SEN=0.838、SPE=0.792、OR=25.7(95%CI:12.1~54.7), SAUC=0.906 0。Jaffe、酶法检测Cr异质性分析中有9篇Jaffe法:P=0.774、I2=0.0%、SEN=0.79、SPE=0.863、OR=21.7(95%CI:15.6~30.1)、SAUC=0.892 1; 4篇酶法:P=0.094, I2=57.8%, SEN=0.544, SPE=0.938, OR=16.0(95%CI:6.2~41.9), SAUC=0.929 7。

4.GFR轻度减低(6090 mL/min)时检测Cys C、Cr的Meta分析 有5篇文献对GFR分期研究, 合并GFR轻度减低时Cys C、Cr检测结果, Cys C:P=0.708, I2=0.0%, OR=7.04(95%CI:4.54~10.92), SEN=0.813, SPE=0.609, SAUC=0.822 6; Cr:P=0.945, I2=0.0%, OR=9.40(95%CI:5.75~15.30), SEN=0.605, SPE=0.819, SAUC=0.826 3。

表1 纳入研究基本情况

图1 14个研究Cys C检测Meta分析

图2 14个研究Cr检测Meta分析

图3 14个研究 Cys C评估慢性肾病GFR的ROC曲线

图4 14个研究Cr评估慢性肾病GFR的ROC曲线

讨 论

血清Cr是最常用的评价肾脏功能的指标, 尽管有不能早期诊断的局限性, 但是用Cr来评估慢性肾病患者GFR在临床上仍然发挥着重要作用。Cys C由有核细胞产生, 其浓度不受年龄、性别、饮食、炎症等因素的影响 , 是一种理想的反映 GFR变化的内源性标志物[1, 2, 3]。很多文献报道研究Cys C、Cr对GFR的诊断价值, 本研究纳入的14篇文献均是同时对比研究Cys C、Cr对GFR的诊断价值, 并可提取四格表数据。

多数研究以GFR=8090 mL/min为诊断截点, GFR高于80~90 mL/min为对照组, 低于80~90 mL/min为研究组, 没有对慢性肾病患者进行分期。研究结果表明, Cys C、Cr与金标准GFR有良好相关性, Cys C诊断研究存在明显异质性(P=0.098, I2=34.7%), Cr诊断研究无明显异质性(P=0.56, I2=0.0%)。14个研究Cys C对慢性肾病GFR诊断敏感度高于Cr (SENCys C=0.873, SENCr=0.740); 但诊断特异性低于Cr(SPECys C=0.791, SPECr=0.867)。Cys C有较高的假阳性率。

从异质性来源看, 纳入研究的GFR检测采用5种标准方法:外源性菊粉(inulin)、碘海醇(iohexol) 或碘拉盐(125I-iothalamate) 、99m锝-二乙烯三胺戊乙酸(99mTc-DTPA)、51Cr-EDTA清除率。菊粉是测定GFR外源性金标准物质, 只有1篇文献, 其他物质均为GFR参考方法。放射性核素物质测定GFR, 因不同标记物质、不同GFR计算方法, 其检测准确性、重复性会存在问题。由于Cr诊断研究无明显异质性, 说明核素99mTc-DTPA亚组GFR异质性差异可以忽略。

Cys C检测采用PENIA、PETIA。Meta分析表明异质性与检测方法有关。PETIA采用Dako公司的试剂, PENIA采用德灵公司的试剂, 不同的仪器、试剂、校准品导致不同方法之间的差异较大; 异质性也可能来源于Cys C阳性界值的判断方法, 有的用ROC曲线法, 有的用引入文献法等。Cr检测方法有Jaffe法、酶法。Meta分析2种方法对Cr异质性有明显差异。Jaffe法检测Cr无明显异质性差异; 酶法检测Cr异质性差异有统计学意义。可能与纳入研究酶法检测 Cr文献少, 或Cr参考范围的设定方法有关。

GFR分期研究明显影响异质性, 对慢性肾病患者应分期研究, 重点研究对GFR轻度减低(60~90 mL/min)时的诊断价值。14篇文献中有5篇做GFR分期研究[11, 12, 13, 16, 21]。合并GFR轻度减低期的5个研究:Cys C、Cr异质性均明显减低, 说明将GFR轻、中、重期的患者纳入一组研究, 大大增加研究的异质性。Cys C对GFR轻度减低诊断敏感度明显高于Cr, 特异度低于Cr。

对照组设置不恰当也会影响研究的异质性, 纳入研究均将GFR高于80~90 mL/min的慢性肾病患者作为对照组, 由此得出的特异性及假阳性率结果不真实。因为对照组本身也是患者, 应以非慢性肾病健康正常相应人群为对照组, GFR高于80~90 mL/min的慢性肾病患者也做为观察组。无论是Cys C或Cr, 研究重点在慢性肾病高过滤期和早期的诊断价值, 即GFR> 90 mL/min和GFR=60~90 mL/min的2个期间; 对于慢性肾病中晚期(GFR< 60 mL/min), Cys C与Cr诊断效能无明显差异。慢性肾病患者高过滤期(GFR> 90 mL/min)Cys C升高, 可能与对照组设置不合理有关, 也可能是其他原因导致, 还需进一步研究。

Cys C对慢性肾病患者GFR诊断敏感度高于Cr, 特异度低于Cr。Cys C文献异质性较高, 仍需要高质量的评估文献。今后应注重慢性肾病患者GFR分期研究, 正确设立对照组及Cys C、Cr的临界值, 以期得到客观的、正确的评估结果, 为临床合理应用Cys C、Cr提供诊断依据。

The authors have declared that no competing interests exist.

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