引用本文
李多孚, 吴才良, 杜静, 崔学丽. 血清人附睾蛋白4对妇女盆腔疾病的诊断价值. 2012, 27(3): 202-205
LI Duofu, WU Cailiang, DU Jing, CUI Xueli. Diagnosis value of human epididymis protein 4 in patients with gynecological pelvic lesions. Labratory Medicine, 2012, 27(3): 202-205  
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血清人附睾蛋白4对妇女盆腔疾病的诊断价值
李多孚, 吴才良, 杜静, 崔学丽
南充市中心医院,四川 南充 637000

作者简介：李多孚,男,1955年生,主任技师,主要从事临床免疫学检测工作。

摘要

目的 探讨血清人附睾蛋白4(HE4)对妇女盆腔疾病诊断的临床价值。方法 分别采用酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫化学发光法测定43名健康妇女(正常对照组)和133例妇女盆腔疾病(包括卵巢癌7例、子宫恶性肿瘤40例、卵巢良性病变34例、子宫良性病变52例)患者血清HE4和糖类抗原125(CA125)水平。患者根据术后包块切片病理报告分组。以正常对照组x- ±2 s作为正常参考范围,计算血清HE4和CA125水平对妇女盆腔恶性疾病的灵敏度和特异性等诊断性能。结果 HE4的正常参考范围上限为55.86 pmoL/L、CA125为35 kU/L。卵巢良性病变组、子宫良性病变组及正常对照组血清HE4及CA125水平差异无统计学意义( P>0.05);卵巢癌组患者HE4及CA125水平明显高于正常参考范围上限,且高于子宫恶性肿瘤、卵巢良性病变、子宫良性病变及正常对照组( P<0.01);子宫恶性肿瘤组血清HE4水平也高于正常参考范围上限,亦高于卵巢良性病变、子宫良性病变及正常对照组( P<0.05);但血清CA125水平4组间差异无统计学意义( P>0.05)。卵巢癌组和子宫恶性肿瘤组HE4与CA125呈正相关[相关系数( r)分别为0.467、0.380, P<0.05],其他3组之间无明显相关性。HE4和CA125在卵巢癌、子宫恶性肿瘤、卵巢良性性病变、子宫良性病变及正常对照组中的阳性率分别为100.00%、71.43%,37.50%、30.00%,14.70%、11.76%,19.23%、32.69%,2.32%、2.32%; HE4及CA125对卵巢癌的灵敏度分别为100.00%、71.43%,特异性为82.35%、85.29%,阳性预测值53.85%、50.00%,阴性预测值为100.00%、93.50%;卵巢癌组HE4的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)明显大于CA125( P<0.01)。将卵巢癌组和子宫恶性肿瘤组合并为盆腔恶性肿瘤组,血清HE4、CA125、HE4+CA125对其诊断的灵敏度分别为46.80%、36.17%、54.41%,特异性为82.60%、75.58%、47.22%,阳性预测值为59.50%、44.74%、49.33%,阴性预测值为74.00%、68.42%、52.31%。结论 血清HE4水平除了可以作为卵巢癌与部份子宫恶性肿瘤的辅助诊断标志物外,还应注意部份妇女盆腔良性疾病患者血清HE4水平也可增高。

关键词: 人附睾蛋白4; 卵巢肿瘤; 女性盆腔疾病; 肿瘤标志
中图分类号:R446.1 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2012)03-0202-04
Diagnosis value of human epididymis protein 4 in patients with gynecological pelvic lesions
LI Duofu, WU Cailiang, DU Jing, CUI Xueli
Nanchong Central Hospital,Sichuan Nanchong 637000,China)
Abstract

Objective To investigate the clinical value of human epididymis protein 4(HE4)on diagnosing gynecological pelvic lesions.Methods The HE4 and carbohydrate antigen 125(CA125) levels in sera from 133 patients with gynecological pelvic lesions (ovarian cancer: 7 cases,intrauterine tumor: 40 cases, benign ovarian disease: 34 cases and benign uterus disease: 52 cases)and 43 healthy women (as the control group)were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and chemiluminescence immunoassay, respectively.The patients were classified according to the postoperative pathology results. The control group'sx- ±2 s was as the normal reference range, and the HE4 and CA125 levels were used to evaluate the sensitivity and specificity on diagnosing gynecological pelvic malignant lesions.Results The threshold values of serum HE4 and CA125 in the control group were 55.86 pmoL/L and 35 kU/L respectively.The levels of serum HE4 and CA125 had no statistical significance in the patients with benign ovarian disease, benign uterus disease and the control group( P>0.05), and the levels of serum HE4 and CA125 in patients with ovarian cancer were significantly higher than the normal reference range and those in patients with intrauterine tumor, benign ovarian disease, benign uterus disease and the control group( P<0.01). The levels of serum HE4 in patients with intrauterine tumor were significantly higher than the normal reference range and those in patients with benign ovarian disease, benign uterus disease and the control group( P<0.05). However, the levels of serum CA125 had no significant difference in the 4 groups( P>0.05).The levels of serum HE4 and CA125 had positive correlation[coefficient of correlation( r)=0.467 and 0.380, P<0.05]in the patients with ovarian cancer and intrauterine tumor, but there was no correlation among the other 3 groups. The positive rates of HE4 and CA125 in patients with ovarian cancer, intrauterine tumor, benign ovarian disease, benign uterus disease and the control group were 100.00%, 71.43%; 37.50%, 30.00%; 14.70%, 11.76%; 19.23%, 32.69% and 2.32%, 2.32% respectively. The sensitivities of HE4 and CA125 to ovarian cancr were 100.00% and 71.43%,the specificities were 82.35% and 85.29%,the positive predictive values were 53.85% and 50.00%,and the negative predictive values were 100.00% and 93.50%. The area under the receiver operating characteristic(ROC) curve(AUC)of HE4 was bigger than that of CA125 in patients with ovarian cancer( P<0.01). Merging the ovarian cancer group and the intrauterine tumor group as pelvic malignant lesion group, the diagnostic sensitivities of HE4, CA125 and HE4+CA125 were 46.80%, 36.17% and 54.41%,the specificities were 82.60%, 75.58% and 47.22%, the positive predictive values were 59.50%, 44.74% and 49.33%,and the negative predictive values were 74.00%, 68.42% and 52.31%.Conclusions Besides the serum level of HE4 is helpful in the diagnosis of ovarian cancer and intrauterine tumor, the levels of HE4 will increase in a part of benign gynecological pelvic lesion.

Keyword: Human epididymis protein 4; Ovarian tumor; Gynecological pelvic lesion; Tumor marker
引言

人附睾上皮分泌蛋白4(human epididymis protein 4, HE4) 是诊断卵巢癌的一种新型血清标志物, 近年来相关研究国内外已有较多报道[1, 2, 3, 4, 5], 但血清HE4对妇女其他盆腔疾病的诊断意义的报道却很少。因此, 我们对妇女盆腔疾病患者血清HE4水平进行测定, 择重探讨血清HE4对妇女盆腔疾病鉴别诊断的临床价值。

材料和方法
一、对象

选择四川省南充市中心医院2010年3月至11月妇科部份盆腔手术住院患者133例。以术后包块切片病理报告为依据, 按世界卫生组织(WHO)2009年分类原则, 将患者分为卵巢癌组7例、卵巢良性病变 (包括卵巢囊性畸胎瘤、卵巢囊肿、卵巢黏液性腺病、卵巢浆液性腺瘤)组34例、子宫恶性肿瘤(包括宫颈癌、宫内膜癌、宫颈鳞癌、宫颈原位癌, 子宫肉瘤)组40例、子宫良性病变(子宫肌瘤、子宫腺肌病)组52例。随机选择同期体检的健康妇女43名作为正常对照组, 年龄23~72岁, 均无高血压、糖尿病, 肝、肾功能正常, 胸部X线检查正常, B超检查证实无甲状腺、乳腺及盆腔包块。

二、方法

1.样本采集

患者术前取血3 mL于含有促凝剂的真空采血管内, 混匀, 待血液完全凝集后2 000× g离心5 min, 将血清分装于eppendorf 管中, 保存于-22 ℃待测。测定前将所有样本平衡至室温。

2. 试剂及方法

血清HE4采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定, 试剂由瑞典CanAg Diagnostics公司生产; 2010 型酶标仪为奥地利ANTHOS公司产品。单位为pmol/L, 测定范围为0~900 pmoL/L, 说明书中未给出参考区间, 高、低值质控物为试剂盒所含, 具体实验步骤按试剂盒说明进行。血清糖类抗原125(CA125)测定采用免疫化学发光法, 仪器为罗氏公司E170型免疫电化学发光仪, 试剂为仪器配套试剂, 测定单位为kU/L, 实验按试剂说明书进行。

三、统计学方法

运用SPSS 10.0软件对数据进行统计学分析。计量资料均呈偏态分布, 以中位数(范围)表示, 组间比较采用t检验, P< 0.05表示差异有统计学意义。率的比较采用χ 2检验, 血清HE4及CA125水平以中位数(M)表示, 以病理诊断为金标准进行四格表分析, 计算灵敏度和特异性等诊断性能指标。

结果
一、各组血清HE4水平及阳性检出率

以正常对照组 x-± 2s作为正常参考范围上限(HE4为55.86 pmoL/L、CA125为35 kU/L), 各组的阳性检出率见表1。卵巢良性病变组、子宫良性病变组及正常对照组血清HE4 及CA125水平差异无统计学意义(P> 0.05); 卵巢癌组HE4及CA125水平明显高于正常参考范围上限, 且高于子宫恶性肿瘤组、卵巢良性病变组、子宫良性病变组及正常对照组 (P< 0.01); 子宫恶性肿瘤组血清HE4水平也高于正常参考范围上限, 亦高于卵巢良性病变组、子宫良性病变组及正常对照组 (P< 0.05); 但血清CA125水平4组间差异无统计学意义(P> 0.05)。

表1 盆腔疾病各组血清HE4、CA125水平及阳性检出率比较
二、血清HE4和CA125的相关性分析

卵巢癌组和子宫恶性肿瘤组HE4与CA125呈正相关(r分别为0.467、0.380, P< 0.05); 卵巢良性病变、子宫良性病变及正常对照组CA125与HE4水平无明显相关性。

三、血清HE4和CA125水平对卵巢癌的诊断特性

血清HE4和CA125水平对卵巢癌的诊断特性及受试者工作特征(ROC)曲线见表2、图1。卵巢癌组HE4的ROC曲线下面积(AUC)明显高于CA125(P< 0.01)。

表2 血清HE4和CA125水平对卵巢癌的诊断特性(%)

图1 血清HE4和CA125水平对卵巢癌诊断的ROC曲线

四、血清HE4和CA125水平对妇女盆腔恶性疾病的诊断特性

将卵巢癌组和子宫恶性肿瘤组合并为盆腔恶性肿瘤组。血清HE4和CA125对盆腔恶性肿瘤组的诊断特性及ROC曲线见表3、图2。盆腔恶性肿瘤组HE4和CA125的AUC差异不明显(P> 0.05)。HE4与CA125联合检测可提高盆腔恶性肿瘤的诊断灵敏度, 但特异性却有所降低。

表3 血清HE4和CA125水平对盆腔恶性肿瘤的诊断特性(%)

图2 血清HE4和CA125对妇女盆腔恶性肿瘤诊断的ROC曲线

讨论

本研究结果显示卵巢癌组患者血清HE4水平明显高于卵巢良性病变组及其他盆腔病变各组(P< 0.01), 阳性率也明显高于其他各组患者(P< 0.01), 与有关报道基本一致[1, 2, 3, 4]。虽然卵巢癌组血清CA125和HE4水平呈正相关, 但本研究血清HE4阳性检出率明显高于血清CA125(P< 0.05), HE4的AUC也明显高于CA125(P< 0.01)。说明HE4的诊断灵敏度高于CA125, 可能是诊断卵巢癌的一种诊断性能较好的血清肿瘤标志物。但本研究也发现血清HE4与CA125对卵巢癌的诊断效率间并无明显差异(P> 0.05)。这可能与卵巢良性病变组中有部分卵巢囊肿(子宫内膜异位症)患者有关。这类患者血清HE4水平正常, 而CA125水平却可以升高[5]。提示在临床应用中, 要注意区分卵巢癌和卵巢囊肿等病变。

过去对卵巢癌诊断的肿瘤标志物主要是CA125, 特别是早期发现的卵巢癌患者血清CA125水平随着病程进行性升高。但是, 部份宫内膜移位和盆腔炎性疾病患者血清水平也明显升高, 还有近半数Ⅰ 期卵巢癌患者血清CA125水平反而并不升高。因此将CA125作为卵巢癌筛查指标其价值受到明显限制[8]。血清HE4是否也同CA125一样, 会出现上述影响其临床诊断性能的现象呢?要了解这些、要确定HE4诊断早期卵巢癌的诊断价值高于CA125, 实际上应该观察大量Ⅰ 、Ⅱ 期卵巢癌患者血清HE4与CA125水平才能证实。但因本研究搜集的卵巢癌患者太少, 没有充分观察到Ⅰ 、Ⅱ 期卵巢癌患者血清HE4与CA125水平, 这是本研究的不足之处, 对此还有待继续深入探讨。

近来有学者对我国健康人群血清HE4 水平作了初步调查[6]。结果表明, 不同年龄的健康男、女人群其血清水平存在着一定的差异。也有文献[3]报道, HE4基因还可在女性宫颈腺体、子宫内膜腺体、输卵管和巴氏腺组织中可以高表达; 子宫内膜癌细胞也可检测到HE4蛋白, 血清HE4可以作为子宫内膜癌的诊断标志物[7]。本研究结果显示86例妇女盆腔良性疾病患者中有15例患者(17.44%)的血清HE4增高, 但其增高水平有限(在104.96 pmoL/L以内), 病例主要为子宫腺肌病、子宫肌瘤、卵巢囊肿和卵巢浆液性腺病。部分子宫良性病变患者血清HE4水平明显高于正常对照者, 但阳性检出率较子宫恶性肿瘤组低(P< 0.05)。部分子宫恶性肿瘤患者血清HE4水平明显高于正常对照者和子宫良性病变患者(P< 0.05)。但在这部分血清HE4增高者中, 一半以上的患者与盆腔良性疾病患者的血清HE4增高水平大致相当。这些现象说明HE4可在人体多器官多系统不同程度的表达[4], 特别可在女性盆腔多种器官、多种组织中表达[3]。部分患者的宫颈腺体、子宫内膜腺体等病变也可能引起HE4水平增高。 由此也提示血清HE4与CA125一样, 并非卵巢肿瘤诊断的特异性标志物, 也可能是妇女盆腔疾病诊断的参考指标, 但其临床应用价值还需进行深入的研究。

综上所述, 血清 HE4在诊断卵巢癌的临床价值是明显的。但本研究结果也提示, 部份妇女盆腔良性疾病患者血清HE4水平也可增高。说明血清HE4与目前临床广泛应用的其他血清肿瘤标志物(如CA125)一样, 即使与CA125联合检测, 在对妇女盆腔疾病的鉴别诊断中也存在特异性与灵敏度等诊断性能不尽人意的问题(表3、图2)。提示在应用血清HE4诊断妇女盆腔疾病时应予注意。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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