引用本文
秦琴, 孙懿, 谷明莉, 胡志德, 陈孙孝, 邓安梅. 抗α-胞衬蛋白抗体对干燥综合征的诊断价值:一项meta分析. 2012, 27(11): 1074-1079
QIN Qin, SUN Yi, GU Mingli, HU Zhide, CHEN Sunxiao, DENG Anmei. A meta analysis on the diagnosis significance of anti-alpha-fodrin antibodies for Sjögren's syndrome. Labratory Medicine, 2012, 27(11): 1074-1079  
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《检验医学》编辑部
抗α-胞衬蛋白抗体对干燥综合征的诊断价值:一项meta分析
秦琴1, 孙懿1, 谷明莉1, 胡志德2, 陈孙孝3, 邓安梅1
1.第二军医大学附属长海医院实验诊断科,上海 200433
2.济南军区总医院实验诊断科,山东 济南 250031
3.第二军医大学附属长征医院皮肤科,上海 200003

作者简介:秦琴,女,1978年生,硕士,主治医师,主要从事临床免疫学研究。

通讯作者:邓安梅,联系电话:021-81874093。

基金:国家自然科学基金资助项目(30972730); 上海市科委基金资助项目(09JC1405400,11JC1410902)
摘要
目的

探讨抗α-胞衬蛋白抗体对干燥综合征(SS)的诊断价值。

方法

对已经发表的采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测抗α-胞衬蛋白抗体诊断SS(以2002年国际标准为诊断依据)的文献进行了分析,并且采用随机效应模型分析了ELISA检测抗α-胞衬蛋白抗体对SS的总体诊断敏感性、特异性、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)和诊断优势比(DOR)。以汇总受试者工作特征(sROC)曲线分析抗α-胞衬蛋白抗体的总体诊断性能。

结果

最终有7项研究进入了本次meta分析,ELISA检测抗α-胞衬蛋白抗体IgA、IgG的总体诊断敏感性[95%可信区间( CI)]分别为0.30(0.25~0.34)和0.32(0.28~0.36),总体特异性分别为0.90(0.87~0.93)和0.83(0.80~0.86)。已有的研究质量并不高,且之间存在较大的异质性。

结论

抗α-胞衬蛋白抗体对SS具有较高的诊断特异性,但其诊断敏感性并不理想。对抗α-胞衬蛋白抗体的结果解释应建立在患者临床特征之上。

关键词: 抗α-胞衬蛋白抗体; 干燥综合征; meta分析
中图分类号:R446.62 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2012)12-1074-06
A meta analysis on the diagnosis significance of anti-alpha-fodrin antibodies for Sjögren's syndrome
QIN Qin1, SUN Yi1, GU Mingli1, HU Zhide2, CHEN Sunxiao3, DENG Anmei1
1. Department of Laboratory Diagnosis, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China
2. Department of Laboratory Diagnosis, General Hospital of Jinan Military Command Region, Shandong Jinan 250031, China
3. Department of Dermatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China
Abstract
Objective

To investigate the diagnosis significance of anti-alpha-fodrin antibodies for Sjögren's syndrome (SS).

Methods

After a systematic review of literatures, the sensitivity, specificity, positive and negative likelihood ratios (PLR/NLR) and diagnosis advantage ratio (DOR) of anti-alpha-fodrin antibodies by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in the diagnosis of SS defined by international 2002 criteria were pooled by random-effect models. Summary receiver operating characteristic (sROC) curves were used to summarize the overall determination performance.

Results

Seven studies met the criteria. The summary evaluations for anti-alpha-fodrin antibody IgA and IgG in the diagnosis of SS were as follows: sensitivities 0.30 [95% confidence interval ( CI) 0.25-0.34] and 0.32 (95% CI 0.28-0.36); specificities 0.90(95% CI 0.87-0.93) and 0.83 (95% CI 0.80-0.86), respectively. The designed studies were with low quality, and the significant heterogeneity was observed.

Conclusions

Anti-alpha-fodrin antibodies have poor sensitivity and high specificity for the diagnosis of SS. The explanation for anti-alpha-fodrin antibody determination result should be based on clinical features.

Keyword: Anti-alpha-fodrin antibody; Sjögren's syndrome; Meta analysis

干燥综合征(Sjö gren's syndrome, SS)是一种慢性自身免疫性疾病, 患者除了表现为唾液腺和泪腺等外分泌腺体受损而导致的各种干燥症状之外, 尚有腺体外器官受累而出现多系统损害的症状[1]。自身抗体在SS的诊疗中发挥着极为重要的作用[2], 其中抗SSA抗体和抗SSB抗体对SS的诊断准确性相对较高, 已经被欧美风湿病联盟列为SS的诊断指标之一[3]。但二者对SS的诊断准确性并不十分理想, 在部分抗SSA抗体和抗SSB抗体阴性的患者中, SS的诊断仍然需要建立在有创的腺体活检技术之上[2, 4]。因此, 有必要进一步探索SS的标志物, 以丰富SS的诊断方法。

抗α -胞衬蛋白抗体是Haneji等[5]于1997年发现的, 被视为一种可以取代抗SSA抗体和抗SSB抗体的SS标志物。迄今为止, 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中抗α -胞衬蛋白抗体IgG或IgA水平诊断SS的研究较多, 但彼此之间具有诸多差异。虽然此前也有关于抗α -胞衬蛋白抗体诊断SS的meta分析[6], 但该研究并未对已有研究的质量、发表偏倚等进行评价。因此, 本研究对ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体诊断SS的准确性进行了一次meta分析。

材料和方法
一、 检索策略与研究的选择

由2名研究人员独立地分别对Pubmed、EMBASE、Cochrane进行了检索, 检索词包括Sjö gren's syndrome, anti-alpha-fodrin antibodies, diagnostic efficiency, sensitivity, specificity。文献检索的起止日期均为1980年1月至2011年7月。文献语种均限定为英语。

本次meta分析的纳入标准是:(1)研究者在研究论文中同时提供了诊断敏感性和特异性, 或根据作者在文章中的描述能够计算出抗α -胞衬蛋白抗体诊断SS(包括原发和继发)的敏感性和特异性的研究; (2)抗α -胞衬蛋白抗体的检测方法为适合临床开展的ELISA; (3)以2002年修定的目前广为接受的SS国际诊断标准(ACR2002)作为SS的诊断依据。文献排除标准为:(1)阳性样本(SS患者)例数< 10的研究, 因为样本量较小的研究容易产生偏倚; (2)聚焦于某一类有特殊症状的SS患者的研究, 因为此类研究有明显的病例选择偏倚。2名研究人员分别独立判断检索到的文献是否符合纳入标准, 意见不一致时通过讨论的方式解决分歧。

二、资料的提取与文献质量的评价

2名研究人员分别独立对入选的文献进行质量评价和资料提取。当存在不同意见时, 首先通过讨论的方式解决。若通过讨论仍然无法达成一致意见, 则由第3位研究人员进行判定。我们对文献评价的依据主要是诊断精确性研究的质量评价(QUADAS)[7]。我们从文献中提取的资料包括:研究对象特征、诊断敏感性与特异性、检测类型(IgA或IgG)、诊断界值、发表年限特点等。此外, 我们还联系了符合本次meta分析纳入标准的各个研究的作者, 以获取关于试验设计的信息, 包括研究是否属于横断面设计(与病例对照设计比较); 患者的招募是否为连续或随机抽样; 抗α -胞衬蛋白抗体的检测和解释是否采用了盲法; 是否为前瞻性收集资料。

三、统计学分析

我们遵循诊断性试验meta分析的方案进行分析[8]。使用的软件包括Meta-Disc[9]、Stata 11.0 for windows。我们计算出每项研究中关于诊断性能的指标, 包括合并的诊断敏感性和特异性、阳性似然比(PLR)与阴性似然比(NLR)、诊断优势比(DOR)。

我们采用可视化的森林图以及Cochrane-Q和chi-square去判断已有的研究结果是否存在异质性[10]。若存在异质性, 我们首先判断不同研究之间的异质性是否来源于阈值效应, 为此我们采用的方法主要是:(1)采用可视化的汇总受试者工作特征(sROC)曲线[11, 12]; (2)计算出敏感性自然对数与(1-特异性)自然对数之间的spearman相关系数[8]。此外, 我们还采用meta回归分析抗α -胞衬蛋白抗体IgG和IgA对SS的诊断效率是否有影响[13]。

我们将各个独立研究的结果绘制成sROC曲线[11, 12], 通过随机效应模型分析入选研究的总体敏感性和特异性[14]。此外, 我们还采用漏斗图和Egger检验来分析文献是否存在发表偏倚[15]。

结果
一、一般情况

经过2位研究人员的独立评价, 最终有9篇文献符合本次meta分析的纳入标准[16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24]。De Seze等[16, 17]的2项研究因为只纳入了具有神经系统症状的SS患者而被排除。最终有7篇文献被纳入了本次meta分析, 样本量为1 073例, 其中SS患者558例, 非SS患者515例。所有纳入研究的概况见表1。这些研究的QUADAS得分普遍不高, 最高仅为7分, 最低为3分。QUADAS得分较低的主要原因是:(1)对照组疾病谱不够全面; (2)研究对象的选择标准不够明确; (3)未说明是否是盲法检测和盲法解释; (4)未报告难以解释的中间结果; (5)未对退出研究的病例进行说明。有1项研究采用的是自制的ELISA试剂盒[20], 有1项研究使用了Hanover公司的试剂盒[18], 有1项研究使用的是ORGENTEC公司的试剂盒[21]; 有4项研究采用了Aesku公司的试剂盒[19, 22, 23, 24]。

表1 纳入研究的概况
二、 质量报告与研究特性

我们提取的原始资料并不理想, 因此我们通过电子邮件联系纳入研究的作者, 希望能够提供关于试验设计的信息, 但是大多数作者都没有回信。因此, 虽然我们根据作者在论文中的描述得知了一部分试验设计的类型, 但是部分研究的试验设计类型仍然未知。所有纳入本次meta分析的研究其试验设计特征见表2。

表2 纳入研究的特征
三、 诊断性能

由于ELISA分为IgA检测和IgG检测, 因此我们对2种不同的抗α -胞衬蛋白抗体分别进行了分析。图1展示的是ELISA检测IgG(图1a)和IgA(图1b)对SS诊断的总体敏感性和特异性。ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体 IgG的总体诊断敏感性[95%可信区间(CI)]仅为0.32(0.28~0.36), 特异性(95%CI)为0.83(0.80~0.86); 而ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体IgA的总体诊断敏感性(95%CI)为0.30(0.25~0.34), 特异性(95%CI)为0.90(0.87~0.93)。此外, ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体 IgA和IgG的总体PLR分别为2.46(0.85~7.07)和1.41(0.72~2.75), NLR分别为0.81(0.65~1.00)和0.86(0.70~1.06), DOR分别为3.18(0.87~11.60)和1.70(0.69~4.18)。值得注意的是, ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体 IgG的敏感性、特异性、PLR、NLR和DOR的χ 2值(P值)分别为112.75(P< 0.001)、50.87(P< 0.001)、36.80(P< 0.001)、61.23(P< 0.001)和30.59(P< 0.001); ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体 IgA的敏感性、特异性、PLR、NLR和DOR的χ 2值(P值)分别为17.84(P=0.001)、24.21(P< 0.001)、29.58(P< 0.001)、23.87(P< 0.001)和28.99(P< 0.001)。这些结果表明, 已有的研究不论是检测IgA还是检测IgG, 均在敏感性、特异性、PLR、NLR和DOR上存在较大的异质性。

图1 抗α -胞衬蛋白抗体IgG和IgA诊断SS总体敏感性和特异性的森林图注:a图为IgG; b图为IgA

我们进一步采用spearman模型判断不同研究之间的异质性是否与阈值效应有关。结果发现, ELISA检测IgA和IgG的spearman相关系数分别为-0.10(P=0.87)和0.43(P=0.34)。这表明已有的研究之间存在的异质性并非由阈值效应引起。

meta回归结果表明, IgG或IgA(相关系数为0.597, P=0.451)均不会对诊断性实验的准确性造成影响, 即IgG和IgA具有相同的诊断效率。

图2为ELISA检测IgG和IgA的sROC曲线图, 二者的曲线下面积(SE)分别为0.59(0.13)和0.50(0.07), Q(SE)值分别为0.57(0.10)和0.50(0.21)。

图2 抗α -胞衬蛋白抗体IgG和IgA诊断SS的sROC曲线图

四、发表偏倚

对发表文献偏倚进行分析, 结果表明Egger's检验的结果有统计学意义(P=0.379), 漏斗图也显示出基本对称, 见图3。这些结果表明已有的研究结果不存在发表偏倚。

图3 评价发表偏倚的漏斗图

讨论

本次meta分析纳入了7项采用ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体诊断SS(以ACR2002作为诊断金标准)的研究进行分析, 我们发现, ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体IgA和IgG具有相对较高的诊断特异性(0.8以上), 但诊断敏感性并不理想(0.3左右)。这些结果表明, 抗α -胞衬蛋白抗体是SS相对特异性的标志物, 在一定程度上可以作为诊断SS的依据, 但不能作为排除SS的依据。我们的研究结果与Huang等[6]的研究结果类似, 但我们进一步更新了Huang的meta分析, 加入了近年来发表的文献, 而且我们对文献的质量进行了评价。

sROC曲线的曲线下面积与Q值、DOR是衡量标志物诊断效能的重要参数[25, 26]。本次meta分析发现ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体IgA和IgG的曲线下面积(SE)分别为0.50(0.07)和0.59(0.13), Q(SE)值分别为0.50(0.21)和0.57(0.10), DOR分别为3.18(0.87~11.60)和1.70(0.69~4.18)。这些结果表明抗α -胞衬蛋白抗体对SS的诊断价值并不高。

本次meta分析发现, ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体IgA和IgG的PLR(95%CI)分别为2.46(0.85~7.07)和1.41(0.72~2.75)。表明在SS患者出现ELISA IgA和IgG阳性的概率为非SS的2.46和1.41倍。NLR分别为0.81(0.65~1.00)和0.86(0.70~1.06), 表明在SS患者出现ELISA IgA和IgG阴性的概率为非SS的0.81和0.86倍。这一概率显然不足以让风湿免疫科医师具有充分的依据去排除和确诊SS。当然, 鉴于目前诊断SS的自身抗体, 包括抗SSA和抗SSB抗体对SS的诊断敏感性与特异性也不甚理想[2, 27], 因此我们认为采用多种抗体联合诊断, 包括抗SSA抗体、抗SSB抗体和抗α -胞衬蛋白抗体的多种自身抗体联合诊断的方法, 是提高SS诊断准确性的有效策略之一。

本次meta分析发现各项临床研究的敏感性、特异性、PLR、NLR和DOR之间存在较大异质性, 为了探究异质性的来源, 我们首先进行了阈值效应的分析, 但我们发现, ELISA抗α -胞衬蛋白抗体IgA和IgG的spearman相关系数分别为-0.10(P=0.87)和0.43(P=0.34), 表明各项研究在敏感性和特异性等的差异并非由“ 阈值效应” 引起。我们推测, 该异质性可能与病例招募方式有关, 因为所有研究均未报道明确的纳入标准以及招募研究对象的方式(随机招募还是连续招募)。

总之, 本次meta分析发现采用ELISA检测抗α -胞衬蛋白抗体对SS诊断意义不大。尽管如此, 鉴于已有的研究总体质量不高, 我们认为有必要继续开展一些高质量的研究, 以明确抗α -胞衬蛋白抗体对SS的诊断价值。

致谢:感谢He和Zandbelt为本次meta分析提供了试验设计信息。

The authors have declared that no competing interests exist.

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