引用本文
汤晓静, 郁胜强. 血栓弹力图在评价慢性肾脏病患者高凝状态中的作用. 26(8): 508-511
TANG Xiaojing, YU Shengqiang. Significance of thromboelastograph for the evaluation on hypercoagulability in chronic kidney disease. Labratory Medicine, 26(8): 508-511  
Permissions
Copyright©2011, 《检验医学》编辑部
《检验医学》编辑部
血栓弹力图在评价慢性肾脏病患者高凝状态中的作用
汤晓静, 郁胜强
第二军医大学长征附属医院肾内科 解放军肾脏病研究所,上海 200003

作者简介：汤晓静,女,1982年生,硕士,医师,主要从事急慢性肾衰功能竭的诊断和治疗研究。

摘要
目的

观察血栓弹力图(TEG)与常规凝血指标在慢性肾脏病(CKD)患者高凝状态中的关系,评价TEG在CKD患者高凝状态中的诊断作用。

方法

根据简化肾脏病膳食改良试验(MDRD)公式计算67例CKD患者的肾小球滤过率(eGFR),并按肾脏病生存质量指导(K-DOQI)标准分成3组[CKD1~2期20例、CKD3~4期20例、终末期肾脏病(ESRD)27例]。检测所有患者常规凝血功能、血常规及TEG。

结果

凝血功能各指标和血小板(PLT)计数在CKD1~2期、CKD3~5期及ESRD患者3组间差异均无统计学意义(P>0.05)。ESRD患者及CKD3~5期患者TEG结果中的R值、K值均较CKD1~2期患者显著降低,夹角(Angle)、血栓最大弹力度(MA)、凝血指数(CI)值显著升高。提示CKD 3~5期及ESRD患者存在高凝状态。

结论

与其他常规凝血指标比较,TEG是反映CKD患者高凝状态的一个更为敏感的指标。根据TEG得到的不同高凝状态结果,进行针对性的抗凝治疗,可能有助于预防CKD患者心血管疾病(CVD)并发症。

关键词: 血栓弹力图; 慢性肾脏病; 高凝状态
中图分类号:R446.11 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2011)08-0508-04
Significance of thromboelastograph for the evaluation on hypercoagulability in chronic kidney disease
TANG Xiaojing, YU Shengqiang
Department of Nephrology, Kidney Institute of Chinese People's Liberation Army, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China
Abstract
Objective

To investigate the relationship of conventional coagulation parameters and thromboelastograph (TEG) on hypercoagulability in chronic kidney disease (CKD) patients, and evaluate the diagnosis significance of TEG on hypercoagulability in CKD patients.

Methods

According to the modification of diet in renal disease (MDRD) formula, the estimated glomerular filtration (eGFR) in 67 inpatients of CKD was calculated, and the patients were classified into 3 groups [CKD 1-2 stage group (20 ccases), CKD 3-5 gtage group (20 cases) and end-stage renal disease (ESRD) group (27 cases)]according to kidney disease outcomes quality initiative (K-DOQI) guideline.TEG, conventional coagulation examinations and blood routine tests were measured respectively.

Results

There was no statistical significance in platelet (PLT) count and conventional coagulation parameters among CKD 1-2 stage group, CKD 3-5 stage group and ESRD group (P>0.05). The result of TEG showed that R and K values were significantly lower in CKD 3-5 stage group and ESRD group than those in CKD 1-2 stage group, while Angle, maximal amplitude (MA) and coagulation index (CI) values were significantly higher in CKD 3-5 stage group and ESRD group than those in CKD 1-2 stage group. The hypercoagulability in CKD 3-5 stage and ESRD group existed.

Conclusions

TEG shows the hypercoagulability more sensitive than other conventional coagulation parameters in CKD patients. Targeted anticoagulant therapy according to the different result of TEG may help to prevent cardiovascular disease (CVD) complications of CKD patients.

Keyword: Thromboelastograph; Chronic kidney disease; Hypercoagulability

心血管疾病(CVD)是影响慢性肾脏病(CKD)患者预后的主要因素[ 1]。除了CKD患者普遍存在的CVD传统危险因素,如糖尿病、高血压、血脂紊乱外,内皮损伤引起的氧化应激,促凝血因子水平增加以及血小板(PLT)功能异常也可能是参与CVD发生、发展的重要因素之一。目前,已有一些研究报道[ 2, 3]在CKD的早期阶段已存在一些促凝血因子水平增高,提示纠正这些凝血纤溶平衡紊乱对CKD患者CVD并发症的防治可能具有重要意义。常规的凝血功能检测只能显示CKD患者的凝血状态,而不能判断其凝血功能异常的原因,无法进行针对性的抗凝治疗。血栓弹力图(TEG)是以图形的方式动态检测血液凝固过程的变化,能够反应患者的凝血全貌,提供凝血状态异常的确切原因,从而指导临床用药。因此,我们希望通过检测CKD患者的常规凝血功能和TEG,以评价TEG在CKD患者高凝状态中的诊断作用。

材料和方法
一、 研究对象

按照2002年肾脏病生存质量指导(K-DOQI)中的CKD诊断标准,随机选择2010年1月至2010年8月第二军医大学附属长征医院肾内科住院CKD患者67例,排除尿蛋白定量>3.5 g/24 h及低蛋白血症(白蛋白<35 g/L)的患者。根据简化MDRD公式计算eGFR并分组。CKD1~2期组:20例,eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2),CKD3~5期组:20例,eGFR<60 mL/(min·1.73 m2);终末期肾脏病(ESRD)组:27例,其中腹膜透析10例,血液透析17例。CVD定义为既往存在心肌梗死、血管重建、心绞痛或脑卒中病史。

CKD1~2期组包括慢性肾炎(CGN)19例、常染色体显性多囊肾病(ADPKD)1例,其中男12例、女8例,平均年龄46±12岁。CKD3~5期组包括CGN 13例、糖尿病肾病(DN)4例,ADPKD 1例、高血压肾病1例、梗阻性肾病1例,其中男10例、女10例,平均年龄50±15岁。ESRD组包括CGN 19例、DN 4例、狼疮性肾炎2例、ADPKD 1例、梗阻性肾病1例,其中男18例、女9例,平均年龄45±18岁。3组患者在年龄、性别及原发病组成上差异均无统计学意义( P>0.05)。

CKD1~2期组无CVD病史;CKD3~5期组中2例有CVD病史,均为脑卒中;ESRD组中8例有CVD病史,分别为脑卒中2例、心肌梗死1例、心绞痛5例。3组在CVD病史方面存在明显差异( P=0.014)。

CKD1~2期组及CKD3~5期组的24 h尿蛋白定量分别为855.00±531.35、(1 020.38±895.27) mg/24 h,2组比较差异无统计学意义( P>0.05)。CKD1~2期组、CKD3~5期组及ESRD组的血浆白蛋白分别为43.80±2.28、40.25±4.54、(40.20±4.62)g/L,3组间差异无统计学意义( P>0.05)。

二、方法

1. 样本采集 所有调查对象禁食8~12 h后空腹采血。采用自动血液分析仪检测血红蛋白(Hb)及PLT计数,采用自动血凝分析仪检测凝血功能[包括凝血酶原时间(PT)、国际标准化率(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(D-D)],使用自动生化分析仪检测肝、肾功能,采用TEG5000型血栓弹力图仪检测TEG。

2. TEG检测 TEG参数示意图见 图1。(1)反应时间(R值):指血样置入TEG分析仪到第一块纤维蛋白凝块形成(描记幅度达2 mm)所需要的时间,反映参加凝血启动过程的凝血因子的综合作用;(2)凝血时间(K值):指从R时间终点至描记幅度达20 mm所需的时间,反映血凝块形成的速率,其中以纤维蛋白的功能为主;(3)夹角(Angle):指从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角,与K值的意义相同;(4)血栓最大弹力度(MA值):是描记图上的最大振幅,是临床检测PLT质量和数量的一个指标,反映PLT聚集功能;(5)凝血指数(CI值):反映样本在各种条件下的凝血综合状态(<-3为低凝,-3~+3为正常,>+3为高凝);(6)估计的溶解百分数(EPL):预测在MA值确定后30 min内血凝块将要溶解的百分比,是测量纤溶的一个指标。

图1 TEG参数示意图

三、 统计学方法

采用SPSS 18.0软件包进行数据处理。符合正态分布计量资料以 x- ±s表示,组间数据比较采用方差分析,进一步两组间比较采用LSD检验;不符合正态分布的计量数据以中位数(范围)表示,组间比较采用非参数秩和检验;计数资料组间比较用卡方检验; P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果
一、3组间PLT、Hb水平、凝血功能比较

PLT及常规凝血功能在3组间差异均无统计学意义( P>0.05)。CKD3~5期组及ESRD组的Hb水平明显低于CKD1~2期组( P<0.05);而CKD3~5期组与ESRD组之间差异无统计学意义( P>0.05),见 表1。

表1 CKD患者1~2期、CKD患者3~5期及ESRD患者3组间血常规及凝血功能比较
二、CKD对血栓弹力图各指标的影响

TEG各指标在CKD1~2期组、CKD3~5期组及ESRD组间差异均有统计学意义( P<0.05)。CKD3~5期组及ESRD组的R值、K值均明显低于CKD1~2期组( P<0.05),而Angle、MA、CI值则明显升高( P<0.05)。ESRD组R值、K值明显高于CKD3~5期组,而Angle、Ma、CI值则明显降低,见 表2。

表2 CKD患者1~2期、CKD患者3~5期及ESRD患者3组间TEG图各项指标比较

根据TEG检测结果综合分析显示,CKD1~2期组中提示高凝状态1例(为PLT活性增高);CKD3~5期组中提示高凝状态14例(其中PLT活性增高2例,Fib活性增高2例,PLT及Fib活性偏高6例,凝血因子、PLT及Fib活性均偏高4例);ESRD组中提示高凝状态14例(其中PLT活性增高4例,Fib活性增高2例,PLT及Fib活性偏高6例,凝血因子、PLT及Fib活性均偏高2例)。3组患者的EPL值均为0。在未进行透析的CKD患者中进行的相关分析显示R值及K值均与eGFR呈正相关,Angle、MA及CI值均与eGFR呈负相关,见 表3。

表3 eGFR与TEG图各指标相关分析
讨 论

CKD患者存在潜在的血流动力学紊乱,从而导致静脉血栓和CVD风险增加。许多研究证实CKD患者中存在促凝血因子活性增强、内源性抗凝物质减少、PLT活化和聚集功能增强以及纤溶系统活性增强[ 4]。流行病学研究发现,在ESRD及CKD患者中均存在D-D、C反应蛋白、纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ及vW因子水平增高,内源性抗凝因子如蛋白C或蛋白S活性降低,抗凝血酶缺乏,从而导致高凝状态的产生[ 3, 5]。Dubin等[ 3]调查了来自不同种族的6 751名对象发现,相比于eGFR>90 mL/(min·1.73 m2)者,eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)者存在明显血流动力学紊乱与高凝状态,提示在CKD患者的早期阶段已存在凝血状态的异常。而且CKD患者抗凝血因子的减少程度与肾功能恶化程度呈正相关[ 6]。

常规凝血功能检测的是凝血过程中的一个阶段,而不是反映整个凝血过程。本研究显示常规凝血功能的各项指标在不同肾功能患者中的改变不明显,不能早期反映CKD患者的凝血状态的改变。TEG能观察血液凝固过程的动态变化,包括凝血因子、PLT、纤维蛋白以及纤维蛋白溶解的整个过程。通过测量各阶段的凝血情况可分析出凝血系统是否平衡。血液凝固过程通过TEG直接描出图象并测定各值,其结果快速而准确,可判断是否低凝、高凝或纤溶亢进,并根据参数值提供导致3种情况的直接原因。

本研究结果显示,TEG对于CKD高凝状态的监测具有重要意义。R值反映参加凝血启动过程的凝血因子综合作用的结果,包含了内源、外源和共同凝血途径的内容。TEG显示在eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的CKD及ESRD患者中,R值及CI值明显缩短,提示CKD患者在肾功能受损早期已处于高凝状态,这与既往研究结果一致。K值和Angle值反映纤维蛋白和PLT在血凝块开始形成时的共同作用,以纤维蛋白功能为主。CKD3~5期及ESRD患者中K值缩短,Angle值升高,提示纤维蛋白活性增高。这可能是由于肾功能异常时组织型纤溶酶原激活剂释放减少,形成的血块不能溶解,导致纤维蛋白溶解异常。而既往研究也发现纤溶活性增强与慢性肾功能衰竭患者中CVD高发相关[ 7, 8]。MA值是反映PLT聚集功能的指标,在CKD3~5期及ESRD患者中MA值明显升高,提示存在PLT活性增高。因此,TEG结果提示CKD患者3期以上中存在高凝状态,表现为纤维蛋白或PLT活性增高。相关分析显示,R值及K值与eGFR呈正相关,Angle、MA及CI值与eGFR呈负相关,提示随着肾功能恶化、高凝程度、PLT及纤维蛋白活性增高更为明显。

已进行透析治疗的ESRD患者的凝血状态较为复杂,可以表现为血栓栓塞型并发症,也可以出现出血性并发症[ 9]。本研究显示,与CKD3~5期患者相比,ESRD患者的R值、K值升高,Angle、MA、CI值存在下降趋势,提示透析后患者的高凝状态有所改善,可能与以下因素有关:(1)血液透析患者需常规使用抗凝剂,可能部分改善了患者的高凝状态;(2)肾脏替代治疗纠正了慢性肾功能衰竭患者的代谢紊乱,清除了一些影响凝血及PLT活性的代谢产物[ 10],从而部分纠正了高凝状态。

CKD患者被认为是CVD的极高危人群,轻度肾功能减退的患者即使无传统的CVD风险因素,其CVD发生率和病死率也明显增加[ 11]。在非CKD患者中已证实一些促凝血与纤溶因子,如纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血酶-抗凝血酶复合物、D-D等与CVD的产生和进展密切相关。在ESRD患者中发现纤维蛋白原水平升高与冠状动脉疾病事件呈正相关[ 12]。本研究结果显示CKD3~5期及ESRD患者中CVD病史较CKD1~2期患者明显增多,而高凝状态与肾小球滤过率的下降程度存在明显相关性。提示CKD患者的高凝状态可能是CVD增加的因素之一。

总之,TEG可以及早判断CKD患者的凝血功能状态,并能提供形成高凝状态的原因,对CKD患者的抗凝治疗有一定帮助,值得临床推广。而根据不同的高凝原因使用不同的抗凝方法是否有助于CKD患者CVD并发症的防治,值得进一步探讨。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Ritz E. Minor renal dysfunction: an emerging independent cardiovascular risk factor[J]. Heart, 2003, 89(9): 963-964. [本文引用:1] [JCR: 5.014]
[2] Shlipak MG, Fried LF, Crump C, et al. Elevations of inflammatory and procoagulant biomarkers in elderly persons with renal insufficiency[J]. Circulation, 2003, 107(1): 87-92. [本文引用:1] [JCR: 15.202]
[3] Dubin R, Cushman M, Folsom AR, et al. Kidney function and multiple hemostatic markers: cross sectional associations in the multi-ethnic study of atherosclerosis[J]. BMC Nephrol, 2011, 12(1): 3. [本文引用:3] [JCR: 1.644]
[4] Wattanakit K, Cushman M. Chronic kidney disease and venous thromboembolism: epidemiology and mechanisms[J]. Curr Opin Pulm Med, 2009, 15(5): 408-412. [本文引用:1] [JCR: 3.119]
[5] Keller C, Katz R, Cushman M, et al. Association of kidney function with inflammatory and procoagulant markers in a diverse cohort: a cross-sectional analysis from the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA)[J]. BMC Nephrol, 2008, 9(1): 9. [本文引用:1] [JCR: 1.644]
[6] Adams MJ, Irish AB, Watts GF, et al. Hyper-coagulability in chronic kidney disease is associated with coagulation activation but not endothelial function[J]. Thromb Res, 2008, 123(2): 374-380. [本文引用:1] [JCR: 3.133]
[7] Pawlak K, Pawlak D, Mysliwiec M. Tissue factor and urokinase-type plasminogen activator system are related to the presence of cardiovascular disease in hemodialysis patients[J]. Thromb Res, 2007, 120(6): 871-876. [本文引用:1] [JCR: 3.133]
[8] Pawlak K, Buraczewska-Buczko A, Mysliwiec M, et al. Hyperfibrinolysis, uPA/suPAR system, kynurenines, and the prevalence of cardiovascular disease in patients with chronic renal failure on conservative treatment[J]. Am J Med Sci, 2010, 339(1): 5-9. [本文引用:1] [JCR: 1.334]
[9] Rios DR, Carvalho MG, Lwaleed BA, et al. Hemostatic changes in patients with end stage renal disease undergoing hemodialysis[J]. Clin Chim Acta, 2010, 411(3-4): 135-139. [本文引用:1] [JCR: 2.85]
[10] Kaw D, Malhotra D. Platelet dysfunction and end-stage renal disease[J]. Semin Dial, 2006, 19(4): 317-322. [本文引用:1]
[11] Culleton BF, Larson MG, Wilson PW, et al. Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with mild renal insufficiency[J]. Kidney Int, 1999, 56(6): 2214-2219. [本文引用:1] [JCR: 7.916]
[12] Muntner P, He J, Astor BC, et al. Traditional and nontraditional risk predict coronary heart disease in chronic kidney disease: results from the atherosclerosis risk in communities study[J]. J Am Soc Nephrol, 2005, 16(2): 529-538. [本文引用:1] [JCR: 8.987]