引用本文
梁伟, 杨晖, 吴春芳, 余强, 张大东, 焦洁茹, 陆国平. 不同调脂治疗方案对冠心病患者血脂和IL-6、TNF-α水平的影响. 2011, 26(3): 193-197
LIANG Wei, YANG Hui, WU Chunfang, YU Qiang, ZHANG Dadong, JIAO Jieru, LU Guoping. Influence of different lipid-lowering treatments on serum lipids, IL-6 and TNF-α in patients with coronary heart disease. Labratory Medicine, 2011, 26(3): 193-197  
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不同调脂治疗方案对冠心病患者血脂和IL-6、TNF-α水平的影响
梁伟1, 杨晖3, 吴春芳2, 余强3, 张大东3, 焦洁茹1, 陆国平2
1.上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科, 上海200025
2.上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科, 上海200025 3.上海闵行区中心医院心内科, 上海 201100

作者简介:梁 伟,1973年生,女,博士,副主任医师,主要研究方向为老年冠心病和血脂代谢。

通讯作者:焦洁茹,联系电话:021-64677387。

摘要
目的

比较冠心病患者单用阿托伐他汀(40 mg/d)及阿托伐他汀(10 mg/d)和依折麦布(10 mg/d)联合治疗的调脂作用及安全性,并探讨其对白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的影响。

方法

选取冠状动脉狭窄50%~70%的冠心病患者42例,均不植入支架,分为阿托伐他汀组(19例)和阿托伐他汀+依折麦布组(23例)。在服药前、用药4周、用药12周时分别测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肝功能、肾功能、肌酸激酶(CK)、IL-6和TNF-α水平。

结果

2组均在用药后4周就可以明显降低患者的TC和LDL-C。12周时阿托伐他汀组的LDL-C为(1.94±0.49) mmol/L,较用药前下降37.82%,阿托伐他汀+依折麦布组的LDL-C为(1.92±0.54) mmol/L,下降38.26%,2组之间比较无差异。2组患者的肝功能、肾功能、CK在用药后无明显异常。40 mg/d阿托伐他汀治疗12周时 IL-6和TNF-α明显降低,而阿托伐他汀+依折麦布组治疗前、后的差异无统计学意义。

结论

2种治疗方案的降脂疗效无差异,且均没有引起患者肝、肾功能及CK异常。较大剂量阿托伐他汀(40 mg/d)治疗可引起血清IL-6和TNF-α降低,对冠状动脉狭窄的冠心病患者可能有稳定斑块的作用。

关键词: 血脂; 白细胞介素-6; 肿瘤坏死因子-α; 阿托伐他汀; 依折麦布; 冠心病
中图分类号:R446.1 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2011)03-0193-05
Influence of different lipid-lowering treatments on serum lipids, IL-6 and TNF-α in patients with coronary heart disease
LIANG Wei1, YANG Hui3, WU Chunfang2, YU Qiang3, ZHANG Dadong3, JIAO Jieru1, LU Guoping2
1.Department of Gerontology,Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China
2.Department of Cardiology, Ruijin Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200025,China
3. Department of Cardiology,Central Hospital of Minhang District, Shanghai 201100, China
Abstract
Objective

To compare the influence and safety of administration of atorvastatin (40 mg/d) and combination of atorvastatin (10 mg/d) with ezetimibe (10 mg/d) in the treatment of coronary heart disease, and evaluate the influence of interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α).

Methods

42 coronary heart disease patients (coronary artery stenosis between 50%-70% and no stent implantation) were classified to 2 groups: monotherapy group,40 mg atorvastatin(19 cases) and combined-therapy group,10 mg atorvastatin with 10 mg ezetimible(23 cases). These patients continued their open-label administration for 12 weeks. Blood samples were collected before treatment, 4 weeks after treatment and 12 weeks after treatment. The total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), liver function, renal function, creatine kinase (CK), IL-6 and TNF-α were detected.

Results

Monotherapy reduced LDL-C by 37.82% [(1.94±0.49) mmol/L], and combined-therapy reduced LDL-C by 38.26% [(1.92±0.54) mmol/L] at 12 weeks. There was no obvious abnormality in liver function, renal function and CK after the treatment between the 2 groups. IL-6 and TNF-α levels significantly decreased in monotherapy after 12 weeks. However, there was no statistical difference in combined-therapy group before and after the treatment.

Conclusions

10 mg/d ezetimibe coadministered with 10 mg/d atorvastatin in coronary heart disease patients has a lipid-lowering effect similar to 40 mg/d atorvastatin. Both had no abnormality in liver function, renal function and CK. Monotherapy may be superior to combined therapy in improving the levels of IL-6 and TNF-α.

Keyword: Blood lipid; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-alpha; Atorvastatin; Ezetimibe; Coronary heart disease
引言

动脉粥样硬化斑块内的炎症反应是造成斑块不稳定和破裂的关键因素。炎症反应最初是一种具有防御意义的保护性反应, 各种炎症因子如白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α (TNF-α )在冠状动脉粥样硬化的发生、发展过程中可能起主要作用。

实验和临床研究[1, 2]发现, 阿托伐他汀类药物不仅具有调脂作用, 还具有抑制斑块内炎症等非调脂疗效。阿托伐他汀通过这些非调脂作用, 使易损斑块处于稳定状态。阿托伐他汀的强化治疗使极高危患者受益。Cannon等[3]和Waters等[4]的研究结果显示, 大剂量阿托伐他汀治疗确实能把低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降得更低, 但发生药物不良反应的可能性也明显增加。有人提出小剂量阿托伐他汀与依折麦布联用, 其调脂作用等同于大剂量阿托伐他汀。如果2种方案降低LDL-C幅度一致, 那非调脂作用是否相似, 对炎症因子的影响是否一致?我们对此展开了研究。

材料和方法
一、研究对象

2007年7月至2008年3月在上海市闵行区中心医院心内科住院并行冠状动脉造影的患者中选取42例冠状动脉狭窄50%~70%的冠心病患者, 男37例, 女5例, 年龄45~75岁。入选对象在造影时均未植入支架。

排除标准:(1)严重心功能不全(左心室射血分数(LVEF)< 35%), 近期行冠状动脉旁路移植术(CABG)或临床表现明显需要外科干预; (2)活动性肝病或肝功能异常, 丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或胆红素≥ 参考上限1.5倍; (3)三酰甘油(TG)控制不佳(TG水平≥ 5.7 mmol/L); (4)控制不佳的糖尿病 (糖化血红蛋白≥ 10%); (5)控制不佳的高血压[≥ 24 kPa(180 mmHg)/14.5 kPa(110 mmHg)]; (6)肌酸激酶(CK)> 参考上限1.5倍。

2007年8月至2008年6月对入选病例进行门诊随访, 每月1次, 每个病例随访3个月。

二、治疗方案

按本课题要求将入选病例分成2组:(1)较大剂量阿托伐他汀(阿托伐他汀组), 19例; (2)小剂量阿托伐他汀和依折麦布联合用药组(阿托伐他汀+依折麦布组), 23例。阿托伐他汀由辉瑞制药有限公司生产, 依折麦布由美国先灵葆雅公司生产。

治疗开始时阿托伐他汀组给予阿托伐他汀20 mg/d, 阿托伐他汀+依折麦布组给予阿托伐他汀5 mg/d+依折麦布10 mg/d, 进行4周观察。4周后门诊复诊, 对无明显副作用的患者进行第2阶段治疗。从第5周开始, 阿托伐他汀组给予阿托伐他汀40 mg/d, 阿托伐他汀+依折麦布组给予阿托伐他汀10 mg/d+依折麦布10 mg/d, 继续门诊观察至12周。

三、方法

1.冠状动脉造影手术

使用INNOVA 2000数字减影心血管造影系统(美国GE公司), 采用标准Judkins法进行冠状动脉造影。至少2个垂直角度造影完全暴露病变, 以定量冠脉造影分析(QCA)评价冠脉病变直径狭窄程度。入选病例均不植入支架。

2.采血及测定

对入选病例在用药前空腹采血, 测定空腹血糖(FBG)、血清胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、LDL-C、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肝功能、肾功能、肌酸激酶(CK)、IL-6、TNF-α 。每位患者用药4周、12周再测定除FBG及FINS外的全部项目。除IL-6和TNF-α 所有项目采血后即在上海市闵行区中心医院进行测定。每一血清样本采集后, 即留取适量, 放入-70 ℃保存, 集中送至瑞金医院内科实验室进行IL-6和TNF-α 测定。使用双抗体夹心酶联免疫法, 试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供。

四、统计学方法

采用SPSS11.0统计软件完成。计量资料以 ± s表示; 组间均数比较用t检验; 单因素方差分析(ANOVA), 非正态分布的变量取自然对数正态化后进行分析。P< 0.05表示差异有统计学意义。

结果
一、2组患者血脂水平的比较

2组患者用药前TC、LDL-C、HDL-C和TG水平均无明显差异。与基线相比, 用药4周后阿托伐他汀组和阿托伐他汀+依折麦布组LDL-C、TC水平均明显下降(P< 0.01), 用药12周后LDL-C、TC水平进一步下降; 而HDL-C、TG水平均无明显变化。见表1。

阿托伐他汀组第4周LDL-C水平下降20.83%, 阿托伐他汀+依折麦布组下降29.90%, 差异无统计学意义(P=0.09)。第12周阿托伐他汀组LDL-C水平下降37.82%, 阿托伐他汀+依折麦布组下降38.26%, 差异无统计学意义(P=0.17)。

表1 阿托伐他汀组和阿托伐他汀+依折麦布组用药前、后血脂水平比较(± s, mmol/L)
二、2组患者药物不良反应比较

用药后2组患者肝、肾功能、CK无明显异常, 2组患者肝酶无高于参考上限3倍以上, CK无大于参考上限5倍以上, 2组患者都没有因肌肉疼痛而中止治疗。

三、2组患者的IL-6和TNF-α 水平比较

2组患者在用药前、用药4周、用药12周的检测结果见表2。与用药前相比, 阿托伐他汀组IL-6和TNF-α 水平在用药12周均明显下降(P< 0.01、P< 0.05), 而阿托伐他汀+依折麦布组IL-6和TNF-α 水平则无明显变化。

表2 阿托伐他汀组和阿托伐他汀+依折麦布组用药前、后IL-6和TNF-α 水平比较(± s, ng/L)
讨论

阿托伐他汀降LDL-C的疗效不具有线性的量效关系。大剂量阿托伐他汀在应用时其不良反应发生率也要明显增加。近年来, 不同类型调脂药物联合治疗血脂异常的方案已逐渐受到人们的重视。新型调脂药胆固醇吸收抑制剂— — 依折麦布的临床应用为调脂治疗开拓了新的思路。依折麦布与小肠壁上特异的转运蛋白NPC1L1结合, 抑制小肠对饮食中胆固醇和胆汁输送到肠道中的胆固醇吸收, 降低血清和肝脏中的胆固醇含量。依折麦布不通过细胞色素P450同工酶代谢, 与临床上广泛应用的阿托伐他汀在药代动力学上无显著的相互作用。

本研究选择了中度冠状动脉狭窄患者(未植入支架)进行临床观察。将患者分为2个治疗组:40 mg/d阿托伐他汀组和10 mg/d阿托伐他汀+10 mg/d依折麦布组。在冠状动脉造影证实冠状动脉狭窄50%70%的人群中进行3个月的临床研究。

2组患者治疗4周的LDL-C已经达到高危人群LDL-C< 2.59 mmol/L(100 mg/dL)的要求, 组间差异无统计学意义。2组患者无肝、肾功能异常, 无CK异常, 所有患者均进入下一阶段研究。在研究结束时(12周)均没有肝功能异常、CK上升。阿托伐他汀组的LDL-C水平较用药前下降37.82%, 阿托伐他汀+依折麦布组的LDL-C水平较用药前下降38.26%, 都达到了极高危患者LDL-C< 2.07 mmol/L(80 mg/dL)的治疗目标。TG和HDL-C的改变无明显差异。本研究结果显示, 阿托伐他汀+依折麦布联合治疗和较大剂量阿托伐他汀(40 mg/d)治疗2种治疗方法都可以明显降低TG及LDL-C, 达到极高危患者的治疗目标。本研究也没有发现患者因肝功能、肾功能、CK异常而中止治疗。Piorkowski等[5]曾将46例患者分为依折麦布+10 mg/d阿托伐他汀组和40 mg/d阿托伐他汀组, 进行治疗后的研究, 结果与本研究相似。因此本研究认为40 mg/d阿托伐他汀的调脂作用与10 mg/d阿托伐他汀+10 mg/d依折麦布相当。这2种治疗方法均是有效而安全的。

IL-6是具有多种生物效应的细胞因子, 在机体炎症、免疫应答、急性反应、造血调控中具有重要意义。IL-6的主要功能是促使肝脏合成急性时相蛋白, 如C反应蛋白, 进一步加强促炎症和促凝血的过程。IL-6可以激活巨噬细胞和T淋巴细胞, 促进血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的增生。TNF是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子。根据来源和结构分为2种类型, 即TNF-α 和TNF-β 。TNF通常出现在炎症反应的早期, 在细胞功能调节、免疫和炎症反应等过程中起着重要作用。TNF-α 主要是由被激活的单核、巨噬细胞分泌的一种可溶性多肽类细胞因子, 通过自分泌和旁分泌途径与靶细胞上TNF-α 受体结合而起作用。心肌细胞膜存在TNF-α 受体, 心肌细胞内TNF-α 过度表达引起炎症反应使心肌细胞收缩力下降、心肌肥大及心肌细胞纤维化, 最终导致心功能不全[6]。TNF-α 可以直接作用于血管内皮细胞, 影响其通透性, 亦可直接引起损伤局部的多核白细胞聚集和激活释放炎症介质。

本研究2组患者在用药前IL-6水平无差异, 阿托伐他汀组用药12周后的IL-6水平明显低于用药前(P< 0.01), 阿托伐他汀+依折麦布组的IL-6水平在用药12周后也有下降, 但差异无统计学意义。IL-6是不稳定型冠心病病死率的独立预测因子, 主要通过调节脂类代谢、影响内皮功能和促凝作用3种机制在冠心病的发展中发挥作用。IL-6能增加基础葡萄糖的摄取, 改变胰岛素敏感性, 导致胰岛素抵抗; 抑制脂蛋白脂酶和刺激脂肪的水解, 导致血清TG水平升高, 并且血清IL-6水平与HDL-C呈负相关。这些共同作用将导致局部的血粘度增加, 促凝活性增强, 促进动脉粥样硬化的形成。大剂量阿托伐他汀治疗能降低IL-6水平, 从而减弱该因子促炎症和促凝血作用, 抑制冠心病和动脉粥样硬化的这种过强的炎症和免疫反应, 延缓动脉粥样硬化斑块的进程, 这也可能是阿托伐他汀类药物防治冠心病和动脉粥样硬化的一条有效途径。

2组患者在用药前TNF-α 水平无明显差异, 用药12周后阿托伐他汀组患者TNF-α 水平明显下降, 而阿托伐他汀+依折麦布组TNF-α 水平无明显改变。说明大剂量阿托伐他汀治疗能降低TNF-α 水平。TNF-α 引起的细胞坏死、血栓形成以及内膜增生等与动脉粥样硬化斑块形成过程类似, 成为斑块不稳定的重要因素。本研究显示大剂量阿托伐他汀治疗能降低血清TNF-α 水平, 和Domenico等[7]的报道一致。

本研究表明, 2种治疗方法在强化降脂的目标时, 单用较大剂量阿托伐他汀治疗可降低IL-6和TNF-α 水平, 改善冠心病患者体内与斑块炎症反应相关的血标志物。而小剂量阿托伐他汀和依折麦布的联合治疗在达到同样的降低LDL-C水平时, IL-6和TNF-α 水平无明显变化。

Kastelein等[8]的研究表明:尽管依折麦布联合阿托伐他汀治疗的LDL-C和hs-CRP水平下降幅度显著高于阿托伐他汀单药治疗, 但就主要终点— — 颈动脉内膜中层厚度(IMT)的平均改变并无额外获益。这一结果提示依折麦布可降低LDL-C水平, 但可能无阿托伐他汀的多效性。Landmesser等[9]对20名慢性心力衰竭患者的一项研究结果也提示依折麦布可降低LDL-C水平, 但可能无阿托伐他汀的多效性。

调脂治疗的核心是降低LDL-C水平。阿托伐他汀与依折麦布联合应用可以分别从胆固醇的内、外源性途径对血脂水平进行调节以达到最佳调脂疗效, 能从一定程度上弥补“ 他汀6规则” 带来的局限性。但就目前的研究结果来看, 小剂量阿托伐他汀联合依折麦布可能并无大剂量阿托伐他汀的非调脂作用(前提是降低LDL-C水平幅度相同)。

The authors have declared that no competing interests exist.

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