近年来, 体外实验发现CRP能够调控多个参与动脉粥样硬化因子的表达, 而与CRP水平相关的CRP基因多态性较多, 其中少数基因多态性与心脑血管疾病相关^[1]。2000年, Cao等^[2]首次报道了CRP rs1800947多态性可能为动脉粥样硬化易感性的候选基因。研究发现, 在糖尿病和冠心病早期的加拿大人有rs1800947基因的同义变异, 并认为该基因突变没有改变氨基酸序列, 是通过相关其他未被发现的CRP基因突变或附近的基因来影响CRP表达水平。rs1800947等位基因C在高加索人群分布频率为0.109~0.122, 在因纽特人群分布频率为0。

采用病例对照研究设计的CRP rs1800947基因多态性与冠心病关系研究的9篇国内外文献进行荟萃分析、Hardy-Weinberg遗传平衡检验和异质性检验, 发现rs1800947基因多态性与冠心病发病有关, CC等位基因携带者患冠心病的危险性高于GG基因型人群。通过进一步分层分析发现, 中国人群rs1800947基因多态性与冠心病发病无关, 该位点突变与其他基因位点可能不存在交互作用, 而欧美人群rs1800947基因多态性与冠心病发病有关, 但有一定异质性, 受地域、环境和冠心病类型的影响^[3]。说明CRP基因位点与其他未被发现的基因功能突变或附近的基因来影响CRP表达水平。

研究发现, CRP水平升高与心肌梗死有关, CRP rs1800947等位基因C携带者CRP水平明显高于非等位基因C携带者, 且不同CRP基因型与预后有关, GG基因型者较GC、CC型者的冠状动脉狭窄程度严重, 预后差^[4]。进一步研究证明, 心肌梗死的7种CRP rs2794521、rs3091244、rs1417938、rs1800947、rs1130864、rs1205和rs3093068的A等位基因之间存在高度连锁不平衡, rs3091244的T等位基因与rs3093068的C等位基因相关, rs1800947和rs1205与低浓度CRP有关^[5]。

但是, Zacho等^[6]对10 276例哥本哈根市心脏病研究组患者进行CRP基因多态性(rs3091244、rs1130864、rs1205和rs3093077)的队列研究发现, rs1205的AA基因型与血浆CRP水平相关, 较GG基因型的CRP水平低23%。不同CRP基因型在各种心血管疾病危险因子分布是相同的, 在普通人群组、缺血性心脏病组和脑中风组中CRP基因多态性的危险比与1.0之间没有明显差异。所以, 作者认为CRP遗传变异会增加血浆CRP水平, 但与缺血性心脏病和缺血性脑血管病的危险增加无关。CRP rs1800947和rs1417938基因SNPs和血管成形术后再狭窄危险无关^[7]。Fornage等^[8]对磁共振定义的脑白质病变和脑梗死等老年人脑部小血管病变的5种CRP SNPs进行了研究, 发现血浆CRP水平与疾病相关, CRP单体型或基因型(rs3093058、rs1417938、rs1800947、rs1205和rs2808630)与脑白质病变和脑梗死等脑部小血管病变无关。因此, 从流行病学角度出发, 高血浆CRP水平与缺血性血管病风险之间没有因果关系, 而CRP水平增加仅仅是动脉粥样硬化和缺血性脑血管病的一种表现。

Kivimaki等^[9]对4 941例患者的颈动脉内膜中层厚度(动脉粥样硬化的结构标志)与CRP基因多态性关系进行了研究, 发现CRP基因rs1130864不存在连锁不平衡, rs1205和rs3093077存在连锁不平衡。经年龄和性别调整发现, CRP SNPs单体型与CRP水平相关, 但与颈动脉内膜中层厚度无关。因此作者认为, CRP与颈动脉内膜中层厚度不存在因果关系。而对2 260名参与冠心病危险调查的年轻人研究发现, CRP rs2794521与Fcγ 受体2A相互作用会影响颈动脉内膜中层厚度, 所以CRP基因多态性是早期冠状动脉改变的影响因子, 并受Fcγ 受体2A基因的调节^[10]。同样, 在对川崎病(伴/不伴冠状动脉瘤)患者的CRP rs1205、rs1130864基因多态性研究发现, rs1130864基因多态性与川崎病易感性有关, CT/TT基因型患者的颈动脉硬度和厚度比CC基因型明显增加^[11]。

Perry等^[12]对冠状动脉搭桥手术前后CRP水平和CRP SNPs基因多态性关系进行了研究, 发现CRP rs1800947基因多态性与手术前后CPR低水平有关, 经连锁不平衡分析与其他候选CRP rs1572970、rs876537、rs876538、rs2794520、rs3093077、rs2808630、rs1205、rs1130864、rs3093066、rs1417938、rs3091244、rs2794521、rs3093059、rs3093058、rs3122012、rs2794517、rs3116654和rs3116653等18种基因无相关关系。因此, 作者认为冠状动脉旁路术后血浆CRP水平受CRP rs1800947基因变异的影响。

在代谢综合征治疗患者的CRP变化研究发现, CRP rs3091244、rs1417938、rs1130864、rs1205与CRP水平呈明显相关, rs1205主等位基因纯合子较杂合子的CRP水平明显减低。rs3091244较其他CRP SNP在非诺贝特治疗后的代谢综合征患者中明显减低, 且TT基因型较TA和AA基因型降低明显^[13]。结果表明, CRP基因的遗传变异会影响CRP水平, CRP有助于调控非诺贝特对代谢综合征的治疗。

有研究证明, CRP rs1130864在炎症反应中纯合子TT基因型比CC基因型的CRP水平高, 因此CRP浓度变化会影响个体对内毒素刺激的炎症反应。Gallicchio等^[14]对美国9 933例高加索人群的CRP SNPs(rs1205、rs1800947、rs1130864和rs2794521)和炎症发生、死亡之间关系进行了研究, 除rs2794521外其他CRP SNPs与CRP血清浓度呈强相关, CRP基因型与全身性炎症有关, 而rs2794521与各种原因引起的死亡有关, 与心血管病死亡无关。

在炎症性肠病患者中可出现CRP rs1800947的纯合子CC基因型, 并与低浓度CRP相关, 是疾病的易感因素之一。进一步研究证明, CRP多GT等位基因与肺炎链球菌易感性增加有关^[15], CRP rs2808630的CC基因型在金黄色葡萄球菌致鼻疖患者中会过度表达, 宿主炎症反应基因遗传变异会使金黄色葡萄球菌持续存在。因此, 作者认为宿主和细菌之间的密切关系是长期克隆的先决条件^[16]。

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病, 发病与遗传、紫外线照射、体内雌激素水平、药物和感染等因素有关。研究发现, CRP基因内含子GT重复多态性与CRP水平相关, CRP rs1205与患者抗核抗体产生有关。因此推测, 与CRP基线水平减低相关的CRP基因多态性与系统性红斑狼疮患病有关。

近年, Rhodes等^[17]对菲律宾系统性红斑狼疮家族的10个CRP SNPs与CRP浓度水平的关系进行了研究, 证明CRP浓度与CRP rs2027471、rs17860488、rs2794520和rs2808628呈高度相关, 与CRP rs7553007、rs1205和rs1935193的相关性差。而且, 研究也证明SLE患者中rs3091244、rs3093062和rs3093061之间存在连锁不平衡, rs3093061和SLE表型存在强相关, rs3093061纯合子GG型与野生型相比, SLE发生危险约减少2倍, rs3093061与其他CRP SNPs存在高度连锁不平衡, 因此rs3093061与SLE易感性之间存在强相关^[18]。

目前在对食管胸段鳞癌淋巴结转移与否和CRP多态性之间关系的初步研究中发现^[19], 有淋巴结转移患者的CRP rs1205基因型频率明显增高, 由Logistic回归模型得出比值比为3.040, 说明rs1205基因型患者淋巴结转移可能性明显增加, 而CRP rs2794521、rs1800947和rs1130864基因型频率与淋巴结转移无关。而且, 对粘膜下肿瘤淋巴结浸润的预测, CRP rs1205多态性分析(阳性、阴性预测值分别为69%和75%)较传统方法(CT和超声的阳性、阴性预测值分别为54%和68%)更好。

总之, 关于CRP基因多态性与各种疾病的关系仍未明, 各种SNPs和疾病之间关系疾病也尚未明了, 仍需进一步研究。