LAM耐药率第1年为24%, 以后逐年增加, 第2~5年分别为42%、53%、70%和65%; ADV第1年未见耐药报道, 第2~5年分别为3%、11%、18%和29%; 恩替卡韦(ETV)初治患者在4、5年时耐药发生率均< 1.2%; 替比夫定(LDT)治疗1~2年HBV e抗原(HBeAg)阳性患者在1、2年时耐药发生率分别为4.4%和21.6%, 而HBeAg阴性患者为2.7%和8.6%。

耐药对临床的影响包括病毒学反弹、血清ALT复燃、肝脏疾病组织学进展、HBeAg血清转换率下降 、肝移植后肝炎复发增加、肝硬化患者失代偿和死亡率增加、耐药HBV的传播等。

病毒的耐药包括病毒、宿主、药物等因素。本刊所发表的HIV或HBV耐药研究表明, 病毒因素包括病毒高复制率、高突变率与逆转录酶缺乏校正功能等。药物因素包括药代动力学、高基因屏障药物(指耐药所需变异位点多, 不易耐药)、低基因屏障药物(指单个变异位点可导致耐药, 易耐药)和药物结构等。宿主因素包括宿主免疫状态、年龄、性别、体重、遗传背景(如家族史)、用药依从性等。病毒耐药的出现起源于病毒在抗病毒药物压力和宿主免疫压力筛选下, 病毒耐药株由弱势株逐步发展为优势株。

耐药监测包括血清病毒载量(如HBV DNA水平、HCMV DNA水平、HIV DNA水平)、感染细胞数量[如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者CD4⁺细胞数、HCMV pp56抗原血症]、耐药基因型和肝功能等生化指标的检查和临床特征。病毒载量分析可使耐药风险最小化 , HBV DNA载量的上升是病毒学突破出现的首要标志, 其发生在生化变化和组织学改善的逆向之前。若血清中检测到病毒耐药基序(相应的毒株称之为耐药株), 代表肝细胞内感染的耐药株逐渐取代先前的野生株, 并发展为优势株。因此, 耐药基因型的分析也是临床十分重要的指标。耐药基因型检测方法包括聚合酶链反应(PCR)扩增后序列分析、病毒DNA克隆后测序、限制性片段长度分析、实时荧光PCR、LiPa线探针杂交和基因芯片法等。

预防耐药可考虑使用抗病毒作用强、耐药发生率低的药物。HIV耐药可采用不同靶位点3种药物的高效抗反转录病毒治疗(HAART)显著降低病死率; 乙型肝炎可按路线图对初始无应答患者(指治疗12周时HBV DNA水平下降< 1 Log₁₀拷贝/mL者)和4周时HBV DNA水平> 300拷贝/mL(国内为1 000拷贝/mL), 及时采用联合治疗, 若出现耐药, 可参考HBV耐药指南中挽救治疗方案进行处理; 预防器官移植后HCMV再激活与耐药, 于术前或术后立即采用GCV、磷甲酸(FOS)等抗病毒药物治疗。

本专题刊登的耐药相关HCMV综述1篇和论文2篇、AIDS综述1篇、HBV论文2篇, 其主要特点及临床意义可归纳为:(1)初步建立了检测HCMV对GCV耐药基因型(UL97和UL54片段)和耐药表型分析方法和平台, 有助于耐药的监测, 并具有较好临床应用价值; 综述提示, 在应用免疫抑制剂或抗排异药后HCMV可自潜伏状态转为激活, 并从分子机制阐明GCV、西多弗韦(CDV)和FOS 3种药物抗病毒机制; (2)全面介绍了HIV耐药的研究进展, 指出HIV感染人群中约有75%存在耐药株, 其48%为多重耐药, 虽HAART治疗较有效, 但携带HIV耐药株者是稳定的且可传播给他人, 形势仍然很严峻; (3)建立了连接酶反应检测HBV ADV主要耐药突变(rtA181V/T和rtN236A), 敏感性和特异性均优于常规PCR; 发现了慢性乙型肝炎患者前C区1896、基本C区启动子区A1762T、G1764A变异可影响LAM治疗应答与YMDD耐药株的复制能力的增强。

总之, 刊登上述相关文章有助于读者理解病毒耐药基本概念, 在临床实践中重视耐药监测与管理。