抑制素(INH)是TGF2β 超家族成员之一, 是由α 和β 2个亚单位构成的二聚体糖蛋白激素。1个α 亚单位和2种β 亚单位之一通过二硫键分别形成INH-A和INH-B, 是最早在性腺发现的糖蛋白激素^[2]。1932 年首次从牛的睾丸中分离、纯化, 根据其具有特异性地抑制垂体细胞分泌及合成卵泡刺激素(follicle timulating hormone, FSH)的生物学活性而得名, 以后逐渐发现在多个组织器官中广泛存在。

INH-B分泌主要受促性腺激素(gonado-tropin, Gn) 调节, 主要是通过蛋白激酶C(PKC)信号转导途径调节^[3], 局部产生的胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGFs) 可能是INH-B产生的重要诱导剂, 激活素能上调INH-B 分泌, 而表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、TGF-α 、卵泡抑素(follistatin)则抑制INH-B分泌。INH-B的分泌特点是在黄体期达最低点, 在黄体-卵泡转换期开始上升, 早卵泡期和中卵泡期达最高水平, 晚卵泡期开始下降, 围排卵期有短暂上升。其变化与FSH 呈正相关, 尤其是在黄体-卵泡转换期^[4]。在自发排卵周期的妇女, INH-B的水平与优势卵泡的大小不相关, 说明INH-B的调节与优势卵泡的生长无关, 而且卵泡液中的INH-B的水平不随卵泡的大小和成熟度而改变。

辅助生殖技术(assisted reproductive tech-nology, ART)是指通过对卵子、精子、受精卵、胚胎的操作处理, 实现治疗不育的技术^[5]。人类ART主要有常规体外受精— — 胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET), 人工受精(artificial insemination, AI), 卵子体外成熟(in vitro maturation, IVM), 卵胞浆单精子注射(intracytop lasmic sperm injection, ICSI), 卵子、精子和胚胎冻融技术, 移植前遗传学诊断(preimp lantationgenetic diagnosis, PGD)等, 随着生殖医学的迅速发展, ART已被广泛应用在不孕症的治疗中。

IVF-ET是目前使用最多的ART, 但其疗效远未达到理想的期望值, 在决定IVF-ET成功与否的多项因素中, 准确评估卵巢储备占据重要地位。卵巢储备是由卵巢内存留卵泡数目及质量决定。卵巢储备功能减退是指一个促排卵或辅助生殖周期内卵巢对外源性促性腺激素的刺激反应不良。当卵巢储备功能下降时, 就意味着获卵数低、可供移植胚胎数少、妊娠率低, 并且卵巢储备功能下降存在极大的个体差异, 卵巢年龄与实际年龄并不总是一致的。在早卵泡期, 可通过观察卵巢体积、进行窦卵泡计数等监测卵巢储备功能^[6]。因此, 能够正确评估卵巢储备功能对于预测IVF-ET是否成功有重要作用。

1.INH-B在预测卵巢储备功能中的作用 卵巢储备功能的预测对预测生育能力、指导控制性超排卵用药具有重要的临床意义。卵巢储备是由卵巢内存留卵泡数量及质量决定的。临床常用的卵巢储备评估指标有年龄、基础性激素测定[基础FSH、基础雌激素(E2)]、克罗米芬兴奋实验、基础状态卵巢体积及窦卵泡计数, 近来国外还进行基础INH-B的测定^[7], 但目前对于评价卵泡储备功能的方法尚有很大争议。控制性超促排卵(controlled ovarian hyper-stimulation, COH)是IVF-ET技术治疗不孕症成功的关键, 而超促排卵的效果又取决于卵巢的储备功能。育龄妇女INH-B 的下降与E2的升高同步, 而INH-B 和E2对FSH 都具有负反馈作用, INH-B是卵泡数目减少的早期标志物。Grynberg 等^[8]发现在月经周期第3天, 血清INH-B与窦状卵泡的数量呈正相关性(r =0.32), 基础FSH、体重指数(body mass index, BMI)与INH-B呈负相关(r=-0.44)。有报道在月经周期第3天外源性FSH 卵巢刺激试验( EFFORT)中发现, 卵巢储备功能正常的妇女, 基础INH-B 和EFFORT 前后24 h的INH-B 差值明显高于卵巢反应差的妇女^[9]。因此认为, INH-B 对EFFORT的反应性可作为IVF-ET前判断卵巢反应性的指标。在IVF-ET治疗中发现, 月经周期第3天INH-B较低者与正常者相比, 其促排卵所需FSH 用量较大, 对E2的反应性低, 获卵数较少, 临床妊娠率低, 周期取消率高, 并且第3天INH-B的下降时间要早于第3天FSH的上升时间, 故可作为反映卵巢储备的直接指标^[10]。Haadsma等^[11]将取卵数/重组FSH(rFSH) 总量、卵泡数/rFSH 总量作为卵巢反应性的指标, 动态监测醋酸布舍瑞林后INH-B、E2与IVF-ET周期反应性的指标发现, INH-B浓度(第2天和第3天)与卵巢反应性明显呈正相关。国内有学者分析了卵巢早衰及卵巢储备功能下降患者, 发现卵巢早衰组及卵巢储备功能下降组的血清基础INH-B水平均显著低于正常组, 而卵巢早衰组又显著低于卵巢储备功能下降组。因而推测基础INH-B 水平与卵巢储备功能相关, 可作为临床预测卵巢储备功能的实验室依据^[12]。

2. INH-B与IVF-ET的结局 INH-B水平与卵巢储备功能及获卵数密切相关, 故推测INH-B 对IVF-ET 的妊娠结局也有重要影响。Urbancsek 等^[13] 的病例对照研究显示, 取卵日血清INH-B高水平可以预测IVF-ET 临床妊娠。Ocal 等^[14] 在比较了58 例IVF-ET患者的卵泡液INH-B水平和妊娠结局后发现, 妊娠组卵泡液INH-B水平明显高于非妊娠组(P< 0.001), 推论卵泡液INH-B水平与妊娠率相关。Fawzy 等^[15]进一步证实月经第5天的血清INH-B水平是妊娠结局的最佳预测指标(低INH-B组的16 例患者中, 4 例取消周期, 无活产; 高INH-B组的38 例患者中, 9 例活产, 无取消周期者)。IVF-ET的结局受多种因素的影响, 配子发生与成熟、受精和着床的条件与过程是受孕的关键因素。IVF-ET过程中涉及到以上任何环节和过程的因素均会对其结局产生影响。因此, 作为反映卵巢功能的指标, INH-B与IVF-ET妊娠结局的关系也不断受到关注^[15]。

3. INH-B 与卵巢过度刺激综合征(OHSS) INH-B是卵泡发育过程中产生的, INH-B水平过高显然反映有过多的卵泡发育。在IVF-ET 周期中, 月经第5 天正常人血清INH-B 平均水平为747 pg/mL, 取消周期者为67 pg/mL, OHSS 患者平均为1 572 pg/mL^[16]。说明INH-B水平显著升高者, OHSS 的发生概率增加。所以, 在IVF-ET 过程中, INH-B 水平的动态监测有助于指导临床医生选择最佳的ART方案, 以降低OHSS的发生。

近年来随着ART的迅速发展, 正逐渐揭示出INH-B 在生殖内分泌中的作用。卵巢颗粒细胞INH-B 表达可反映卵巢的反应性及颗粒细胞自身的功能状态。血清INH-B 水平下降是反映卵巢储备功能下降的直接指标。较FSH 水平升高、E2水平下降和FSH/黄体生成素(luteinizing hormone, LH)比值改变更早期、更敏感。根据促排卵早期血清INH-B 的变化, 可及早调整Gn 用量并采取干预措施, 以获得适当数量的卵子, 帮助临床改善IVF-ET的妊娠结局。