引用本文
张彬, 刘晓艳. 孕中期孕妇体重对血清指标MoM值和三联筛查结果的影响. 29(11): 1101-1106
ZHANG Bin, LIU Xiaoyan. Influence of maternal weight on MoM and screening performance in second trimester prenatal triple marker screening. Labratory Medicine, 29(11): 1101-1106  
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孕中期孕妇体重对血清指标MoM值和三联筛查结果的影响
张彬, 刘晓艳
复旦大学附属妇产科医院检验科,上海 200011

作者简介:张彬,女,1969年生,学士,主管技师,主要从事临床检验工作。

通讯作者:刘晓艳,联系电话:021-63455050-8224。

摘要
目的

验证复旦大学附属妇产科医院实验室对孕妇体重校正方法的有效性,并研究孕妇体重对孕中期三联筛查的影响。

方法

收集孕中期唐氏综合征筛查标本单妊娠28 577例,采用化学发光免疫分析技术检测血清甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素β亚基(β-hCG)、和游离雌三醇(uE3)的浓度,通过回归体重校正参数,得到体重校正的MoM值,计算唐氏综合征、爱德华氏征和神经管缺陷风险。

结果

最合适本实验室的体重校正模型是倒数模型,使用该校正模型,比不校正体重多检出2例21三体的检出率,检出率从65%提高到76%。

结论

通过体重校正消除体重对血清标志物含量的影响,进一步提高21三体检出率。各个实验室需要根据当地人群建立自己的体重公式,可以更准确报告唐氏综合征、爱德华氏征和神经管缺陷的风险度。

关键词: 唐氏综合征; 产前筛查; 体重校正; MoM值
中图分类号:R446.1 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2014)11-1101-06
Influence of maternal weight on MoM and screening performance in second trimester prenatal triple marker screening
ZHANG Bin, LIU Xiaoyan
Department of Clinical Laboratory, the Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai 200011, China
Abstract
Objective

To verify the validity of maternal weight adjustment, and to study the influence of maternal weight adjustment on second trimester prenatal triple marker screening in the Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University.

Methods

A total of 28 577 second trimester pregnant women were enrolled, and their serum samples were determined by chemiluminescence immunoassay for Down syndrome second trimester prenatal screening with triple markers, alpha fetoprotein (AFP), beta subunit of human chorionic gonadotropin (β-hCG) and unconjugated estriol (uE3). After regressing the maternal weight adjustment parameters, the MoM of maternal weight adjustment was obtained, and the risks of Down syndrome, Edward syndrome and open neural tube disease were calculated.

Results

Reciprocal-linear was the best fitting model. The reciprocal-linear model detected 2 cases of Down syndrome, thus the detection rate increased from 65% to 76%, comparing to that of no maternal weight adjustment.

Conclusions

Maternal weight adjustment can increase the detection rate of Down syndrome as well as diminish the influence of maternal weight on serum marker concentrations. Every laboratory should establish a laboratory-specific maternal weight adjustment to report accurate risk assessment for Down syndrome, Edward syndrome and open neural tube disease.

Keyword: Down syndrome; Prenatal screening; Weight adjustment; MoM
引言

孕中期产前筛查在国内已经是广泛开展的常规检查项目,最佳的方案是四联[血清甲胎蛋白(AFP)+人绒毛膜促性腺激素(hCG)+游离三醇(uE3)+抑制素A(IhnA)]筛查,在没有InhA的情况下,三联筛查是最好的选择[ 1]。这3个指标的中位数倍数(MoM)值结合孕妇年龄可以分别评估孕妇怀有唐氏综合征、爱德华氏征和神经管缺陷胎儿的风险度。由于AFP、hCG、uE3在孕中期与孕妇的孕周、体重、是否非辅助妊娠、胎数、是否吸烟、是否有糖尿病等因素都有一定的相关性,对这些因素的有效校正是一件非常重要的工作[ 2],其中以孕周和体重的校正最为重要。首先校正孕周的相关性,得到MoM值,再对体重进行校正,如果孕妇还有辅助妊娠或多胎等相关因素再一并校正,得到校正后的MoM值。一般来说血清标记物的浓度与孕妇的体重呈反比关系,因为孕妇体重越大,体内的血液对标记物的稀释作用就越大,其中对相对分子质量大的标记物(AFP和hCG)比对相对分子质量小的标记物(uE3)影响更大[ 3]。本研究对复旦大学附属妇产科医院进行血清学产前筛查孕妇的体重和孕妇的MoM中值变化,回归了本实验室的体重修正的方法,体重校正不仅使减弱了阳性率与体重的相关性,同时还能提高唐氏综合症筛查的的检出率。

材料和方法
一、研究对象

收集2009年6月至2012年12月间在复旦大学附属妇产科医院常规做孕中期血清学产前筛查的孕妇28 577例,孕周从1421周。

二、标本采集

经知情同意,抽取孕妇外周血2 mL,分离血清,4 ℃保存,3 d之内进行检测。抽血时称量并记录体重。

三、孕周计算

所有孕妇以双顶径核准的孕周为准。

四、检测方法

采用化学发光免疫分析技术,经Beckman Coulter ACCESS2自动免疫分析系统及其配套试剂进行检测。

五、风险计算

采用腾程孕期唐氏筛查系统v1.1,对孕妇孕周、体重、是否双胎、胰岛素依赖糖尿病等因素作校正,计算得到孕妇怀有唐氏综合征、爱德华氏征和神经管缺陷风险。

结果
一、标本基本情况

28 577例孕妇的平均体重(57.7±8.7)kg,最小体重27 kg,最大体重136 kg。平均年龄(28.9±3.7)岁。

二、体重校正

1.28 577例孕妇标本体重校正前AFP、hCG、uE3 MoM中值为1.01、1.01、1.00,都很接近1.0,在此基础上进行体重校正。按体重5 kg分组,最小为<40 kg组,最大为>90 kg组。各组结果见 表1。

表1 28 577例孕妇AFP、hCG和uE3 MoM中值与体重分组的关系

2.以各组频数的对数加权,分别采用对数线性、倒数[ 9]和二次曲线[ 10]回归,回归曲线参考图见 图1 图3;计算结果见 表2。

图1 体重与AFP MoM值的关系

图2 体重与hCG MoM值的关系

图3 体重与uE3 MoM值的关系

表2 回归方程和 R2值
三、体重校正与筛查阳性率的关系

28 577例标本体重校正与否的各体重分组阳性率见 表3。

表3 28 577例标本体重校正与否的各体重分组阳性率
四、体重校正与个体风险变化的关系

1.以1例30岁的孕妇为例,列举了其在3种不同指标结果情况下,使用不同体重得到的不同唐氏风险结果。风险计算结果按照本实验室平均体重58 kg校正。情况1该孕妇的AFP、hCG、uE3 MoM值为1.0、1.0、1.0,是一个典型正常孕妇的情况。情况2该孕妇相应MoM值为0.5、2.0、0.5,是一个典型筛查阳性的孕妇的情况,情况3该孕妇相应MoM值为0.8、1.8、0.8,是一个临界风险的情况。见 表4。

表4 同一孕妇不同情况下的唐氏风险

2. 以1例30岁的孕妇为例,列举了其在3种不同AFP结果情况下,使用不同体重得到的不同神经管缺陷结果。风险计算结果按照本实验室平均体重58kg校正。情况1、情况2、情况3的AFP MoM值分别为2.2、2.5、2.8。神经管缺陷只与AFP MoM值有关,AFP MoM值越高,神经管缺陷的风险越大。见 表5。

表5 同一孕妇不同情况下的神经管缺陷风险

3.以1例30岁的孕妇为例,列举了其在3种不同指标结果情况下,使用不同体重得到的不同爱德华氏风险结果。风险计算结果按照本实验室平均体重58 kg校正。爱德华氏征的特点是AFP、hCG和uE3 3个指标的MoM值都较正常人降低[ 9],情况1孕妇的AFP、hCG、uE3 MoM值为0.7、0.7、0.7,是一个稍有降低的情况,情况2孕妇相应MoM值为0.5、0.5、0.5,是临界风险的情况,情况3孕妇相应MoM值为0.4、0.4、0.4,是一个高风险孕妇的情况。见 表6。

表6 同一孕妇不同情况下的爱德华氏风险
五、体重校正与整体风险变化的关系

当前人群的体重分布为57.6+/-8.6 kg,如果我们的回归公式是根据体重分布67.6+/-8.6 kg的人群来校正,28 577例标本重新计算得到的MoM中值和阳性率结果见 表7。

表7 不同体重校正依据下MoM中值和阳性率

将标本正常校正(57.6+/-8.6 kg)的唐氏风险与不校正体重的唐氏风险比较,两者风险一致的有4 097例(绝大部分是风险>1∶10和风险<1∶50 000),占14%;不校正体重的唐氏风险更高有6 629例,占23%,不校正体重的唐氏风险更低有17 851例,占63%。这一趋势与不校正体重唐氏阳性率相对更低的趋势吻合。而体重校正前、后MoM中值的差异,最多AFP MoM值的0.03差异到uE3 MoM值的没有差异都不算大。

具体在不同体重分组情况下比较不校正体重与正常校正体重的唐氏风险,明显在体重小的孕妇中校正体重后唐氏风险升高的占了绝对比例。可以想象,当3个指标的MoM值同时下降,往唐氏风险增高方向移动的指标有AFP和uE3,而降低方向移动的指标只有hCG,整体还是向风险增高的方向移动。而一旦体重超过了平均体重,这时的体重校正方向是往MoM值增高的方向移动,风险的变化方向就完全相反了。结果见 表8。

表8 不同体重分组下不校正体重与正常校正体重风险的比较

将标本按照本地人群体重分布校正(57.6+/-8.6kg)的唐氏风险与按照平均体重更大的人群体重分布校正(67.6+/-8.6 kg)的唐氏风险比较,94.3%的按照平均体重更大的人群体重分布校正的孕妇的唐氏风险更高。

将标本正常校正的爱德华氏风险与偏大校正的爱德华氏风险比较,由于AFP、hCG和uE3的MoM值随着体重校正方法的变化全部变小,爱德华氏的阳性率明显升高。

将标本正常校正的神经管缺陷风险与偏大校正的神经管缺陷风险比较,由于AFP的MoM值随着体重校正方法的变化变小,神经管缺陷的阳性率明显降低。

六、体重校正对确诊病例标本的影响

根据妊娠结局回访,共发现17例21三体确诊病例。如果不校正体重,则其中11例为21三体高风险,检出率65%。如果有效校正体重,则可以多检出2例病例,检出率提高到76%。不同体重校正方法下风险评估结果有差异的确诊病例见 表9。

表9 不同体重校正方法下4例21三体确诊病例的风险
讨论

AFP、hCG和uE3的MoM值与体重呈明显的负相关(相关系数分别为-0.893、-0.950和-0.936)。指导意见[ 4]建议需要对体重进行校正。我们参考了多种体重相关性研究的公式[ 3, 5, 6, 7],选取了对数线性、倒数和二次曲线的校正方法。从R2上来说,二次曲线的相关性是最高的,但是体重校正的参数在有效体重范围内应该是负相关性[ 3],而3种指标的二次曲线在7590 kg之间都出现了拐点,不符合预期,故选用倒数校正方法。倒数的校正方程是一个很适合体现稀释作用的模型,这也是体重校正的基本思路[ 5]。

文献指出校正体重对孕妇AFP浓度的影响不仅降低不同体重组中阳性率的差异,还能提高神经管缺陷的检出率[ 6]。因为体重本身与神经管缺陷的发病率没有相关性。如果不校正体重,从 表3的结果可以发现神经管缺陷的阳性率在低体重组中阳性率更高,这对于有效筛查神经管缺陷,特别是大体重孕妇中的神经管缺陷是不利的。而经过体重校正之后,可以看到在占总体标本90%的4570 kg的各体重分组间神经管缺陷的阳性率是基本一致的,与不校正体重相比,消除了神经管缺陷筛查阳性率与体重的负相关性。从 表3的结果可以显示,爱德华氏征筛查阳性率在低体重组中阳性率更低,校正体重后各体重组的阳性率更为接近。

表46的结果显示,体重的变化对于远离阻断值的风险很小或很大的孕妇的影响相对较小,但在临界位置接近阻断值的孕妇就会由于体重的变化而产生不同的筛查结果,所以各个实验室在收集孕妇信息和风险评估时都需要注意体重的准确性。

和中位数一样,体重也需要根据本实验室人群的数据做一个本地化的设置。中国南北方的孕中期平均体重差异大约10 kg[ 8],如果使用别的实验室的体重校正公式,至少需要保证各自的平均体重和标准差接近[ 3]。一般来说,有效的体重校正参数通过1 000例左右的稳定结果就可以进行回归,而且实验室的人群体重情况不太会有大的变化[ 3],但是实验室也需要定期,至少每年一次的去考察体重与MoM值的关系,考察每个体重组的95%置信区间是否在规定的0.91.1的范围内,平均体重是否有2.5 kg以上的变化[ 4]。

本研究如果使用了一个不合适的体重校正公式可能造成的影响( 表6)。目前国内不少实验室还使用白种人的体重校正方法,白种人的体重比中国人群的大,类似 表6中的偏大校正人群。使用这种不合适的校正方法后,不仅造成爱德华氏和神经管缺陷的阳性率有显著差异(不校正体重参数也有这个问题),而且对唐氏综合征的阳性率也有一个明显升高,造成过多的孕妇需要产前诊断,降低筛查方法的特异性。

同时对回访结果中发现的17例确诊标本,我们也比较了是否校正体重对检出率的影响,虽然体重校正前、后风险差异不大,但是对于接近阻断值的临界风险标本,有效的体重校正还是能提高11%的检出率。当然我们发现的病例数相对较少,这个检出率的提高不一定有代表性。在Spencer[ 9]的一个32 010例正常孕妇、126例唐氏综合征病例的孕早期体重影响研究中,体重校正使得假阳性率降低了0.5%(7.0%6.5%),但检出率不保持不变(67%)。

综上所述,每个实验室一定要检查自己的体重校正方法的有效性,建立一个适合本实验室的公式,定期回顾分析,才能有效的保证唐氏综合征、爱德华氏征和神经管缺陷的筛查效率达到应用的水平。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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