引用本文
马庆华, 邓爱云, 张钲, 刘兴荣, 潘明, 申希平, 白明, 王志禄. 髓过氧化物酶对胸痛患者的临床意义. 2013, 28(1): 25-29
MA Qinghua, DENG Aiyun, ZHANG Zheng, LIU Xingrong, PAN Ming, SHEN Xiping, BAI Ming, WANG Zhilu. Clinical significance of myeloperoxidase in patients with chest pain. Labratory Medicine, 2013, 28(1): 25-29  
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髓过氧化物酶对胸痛患者的临床意义
马庆华1, 邓爱云1, 张钲1, 刘兴荣2, 潘明1, 申希平1, 白明1, 王志禄1
1.兰州大学第一医院,甘肃 兰州 730000
2. 兰州大学公共卫生学院,甘肃 兰州 730000

作者简介：马庆华,女,1970年生,硕士,主治医师,从事冠心病基础及临床研究。注：马庆华与邓爱云对本研究具有同等贡献,并列为第一作者。

摘要
目的

探讨髓过氧化物酶(MPO)浓度与急性冠状动脉综合征(ACS)发生、发展的关系及胸痛患者检测血浆MPO的临床意义。

方法

将78例胸痛患者按美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)标准确诊为ACS 41例、稳定性心绞痛(SAP)17例,其余20例列为对照组。采用酶联免疫吸附法测定血浆MPO浓度,同时检测血白细胞(WBC)、中性粒细胞(Neu)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、空腹血糖(FBG)、乳酸脱氢酶(LDH)及高敏C反应蛋白(hs-CRP)。分析MPO与其他指标的相关性;绘制受试者工作特征(ROC)曲线,计算曲线下面积(AUC),分析MPO对ACS的诊断性能,并与临床诊断ACS的方法(临床表现加冠状动脉造影)做对比(Kappa一致性检验)。

结果

ACS组血浆MPO浓度明显高于对照组和SAP组(P<0.05),且SAP组高于对照组(P<0.05)。血浆MPO浓度与Neu、CK-MB及疾病严重程度呈正相关(r值分别为0.288、0.469、0.757,P值分别为0.018、0.043、0.000),与年龄、hs-CRP、TC、LDL-C、HDL-C、TG、AST、FBG、LDH、RBC、PLT均无相关性(P>0.05)。MPO诊断ACS的AUC为0.927(P=0.000),诊断界值为212.59 μg/L。41例ACS患者中MPO阳性39例、阴性2例;37例非ACS患者(包括SAP 17例、对照者20例)中MPO阳性5例、阴性32例。MPO诊断ACS的敏感性为95.1%、特异性为86.5%、总符合率为91.0%、假阴性率(漏诊率)为4.9%、假阳性率(误诊率)为13.5%、阳性预测值为88.6%、阴性预测值为94.1%。本法与临床诊断ACS方法的Kappa值为0.819(P=0.000),2种方法的一致性较好。

结论

MPO可以作为诊断ACS的炎症标志物之一,对于ACS的鉴别具有重要的临床意义。

关键词: 髓过氧化物酶; 急性冠状动脉综合征; 胸痛; 炎症标志物
中图分类号:R541.4 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2013)01-0025-05
Clinical significance of myeloperoxidase in patients with chest pain
MA Qinghua1, DENG Aiyun1, ZHANG Zheng1, LIU Xingrong2, PAN Ming1, SHEN Xiping1, BAI Ming1, WANG Zhilu1
1. First Hospital of Lanzhou University,Gansu Lanzhou 730000,China
2.School of Public Health, Lanzhou University,Gansu Lanzhou 730000,China
Abstract
Objective

To investigate the relationship between myeloperoxidase (MPO) concentration and the onset and progression of acute coronary syndrome (ACS) and the clinical significance of MPO in patients with chest pain.

Methods

A total of 78 patients with chest pain were enrolled and classified into 41 patients with ACS, 17 patients with stable angina pectoris (SAP) and 20 controls according to the guideline of American College of Cardiology(ACC)/ American Heart Association (AHA). MPO concentration was measured by enzyme-linked immunosorbent assay. White blood cell (WBC), neutrophil(Neu), red blood cell (RBC), platelet (PLT), total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), triglyceride (TG), creatine kinase MB isoenzyme (CK-MB), aspartate aminotransferase (AST), fasting blood glucose (FBG), lactate dehydrogenase (LDH) and high sensitive C reactive protein (hs-CRP) were detected. The correlations between MPO and other parameters were analyzed. By the receiver operating characteristic (ROC) curve, the area under ROC curve (AUC) was calculated. The diagnostic performance of MPO for ACS was evaluated. This technology was compared with the diagnostic methods of clinical manifestation analysis and coronary angiography based on the measurement ofKappa concordance.

Results

The plasma MPO concentration in patients with ACS was significantly higher than those in patients with SAP and controls (P<0.05), and the MPO concentration in patients with SAP was higher than that in controls (P<0.05). The positive correlation was observed between MPO concentration and Neu, CK-MB and the severity of disease (r=0.288, 0.469 and 0.757,P=0.018, 0.043 and 0.000). MPO concentration did not correlate with age, hs-CRP, TC, LDL-C, HDL-C,TG, AST, FBG, LDH, RBC and PLT (P>0.05). The cut-off value for MPO was identified as 212.59 μg/L(AUC=0.927,P=0.000). In 41 patients with ACS, 39 cases were MPO positive, and 2 cases were MPO negative. In 37 non-ACS patients (17 patients with SAP and 20 controls), 5 cases were MPO positive, and 32 cases were MPO negative. The sensitivity was 95.1%, the specificity was 86.5%, and the total concordance rate was 91.0%. The false negative rate (missed-diagnosis rate) was 4.9%, and the false positive rate (misdiagnosis rate) was 13.5%. The positive and negative predictive values were 88.6% and 94.1%. TheKappa value was 0.819(P=0.000), and the concordance of the 2 methods was good.

Conclusions

MPO is a novel marker of inflammation for the diagnosis of ACS and has an important clinical significance for the identification of ACS.

Keyword: Myeloperoxidase; Acute coronary syndrome; Chest pain; Inflammation marker
引言

早期识别胸痛患者是否发生急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)具有重要的临床意义。ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床综合征,包括ST段抬高的ACS[即ST段抬高的心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)]和无ST段抬高的ACS,后者包括不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)和无ST段抬高的心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)。炎症和氧化应激是动脉粥样硬化的重要发病机制。髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)是一种白细胞酶,有促炎、促动脉粥样硬化的作用,能影响粥样斑块的稳定性,并通过增大氧化应激而引起ACS。我们旨在探讨MPO浓度与ACS发生、发展的关系及胸痛患者检测血浆MPO的临床意义。

材料和方法
一、研究对象

选择2004年5月至2005年6月因胸痛在兰州大学第一医院心血管内科住院的患者共78例,其中ACS组41例[男33例,女8例,平均年龄(60±10)岁],稳定性心绞痛组(stable angina pectoris,SAP)17例[男10例,女7例,平均年龄(64±9)岁],对照组20例[男12例,女8例,平均年龄(56±13)岁]。入选标准参考美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)/美国心脏协会(American Heart Association,AHA)指南。(1)UAP/NSTEMI诊断标准:初发心绞痛、恶化心绞痛、静息心绞痛、ST段下移、T波倒置;(2)STEMI诊断标准:胸痛、心肌肌钙蛋白T(cTnT)>0.1 ng/mL、ST段抬高;(3)SAP诊断标准:劳力性心绞痛反复发作持续2个月以上,发作性质基本稳定或运动平板试验阳性,陈旧性心肌梗死病情稳定者也归入SAP组。对照组入选标准:冠状动脉造影显示狭窄直径<50%,心电图或运动试验排除冠心病。将SAP组(17例)和对照组(20例)列为非ACS组。排除标准:周围血管疾病或周围血管血栓性疾病;脑卒中;肝、肾功能不全;发热;感染性疾病;自身免疫性疾病;肿瘤;近期手术;外伤;应用炎症抑制剂药物如非固醇类消炎镇痛药、类固醇和鸦片类药物;急诊经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治疗。

二、方法

1.样本采集及处理

所有病例均于入院后24 h内、清晨用肝素抗凝干试管收集空腹肘静脉血2 mL,室温下静置1 h,离心取血浆于-20 ℃低温冻存待同批检测分析。

2.检测方法

采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆MPO浓度,试剂盒购自美国Assay Designs公司,按试剂盒说明严格操作。采用Wallac VICTOR2 1420多功能时间分辨免疫荧光分析系统检测血浆MPO和高敏C反应蛋白(hs-CRP)浓度,试剂盒购自BioChek公司;采用Sysmex SF-3000全自动血液分析仪及配套试剂盒检测血白细胞(WBC)、中性粒细胞(Neu)、红细胞(RBC)、血小板(PLT);采用Beckman-Coulter LX-20全自动生化仪检测血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、空腹血糖(FBG)。TC、TG、AST、LDH试剂盒均购自广州标佳公司,LDL-C、HDL-C试剂盒均购自Randox公司,CK-MB、FBG试剂盒均购自Beckman-Coulter公司。

三、统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。描述性资料和构成比比较采用χ2检验,计量资料用 ±s表示。不同组间计量资料比较采用单因素方差分析, P<0.05 表示差异有统计学意义。MPO浓度与年龄、hs-CRP、WBC、Neu、TC、LDL-C、HDL-C、TG 、CK-MB、AST、FBG、LDH、RBC、PLT的相关性采用Pearson相关分析;绘制受试者工作特征(ROC)曲线,曲线下面积(AUC)<0.7说明MPO诊断ACS准确性度较低;AUC为0.7~0.9,说明诊断准确度中等;AUC>0.9说明诊断准确度较高。以AUC 曲线最靠近左上角的一点作为MPO的诊断界值。对本法与临床诊断ACS的方法(临床表现加冠状动脉造影)进行 Kappa一致性检验, P<0.05说明2种方法的吻合程度具有统计学意义, Kappa值﹥0.7,说明吻合程度比较好。

一、各组基线资料比较

ACS组、SAP组及对照组基线资料比较结果见 表1。

表1 ACS组、SAP组及对照组基线资料比较
二、各组检测项目比较

与对照组比较,ACS组MPO及hs-CRP浓度升高( P<0.05),而SAP组仅MPO浓度升高( P<0.05);其余各项指标各组间差异均无统计学意义( P>0.05)。结果见 表2。

表2 ACS组、SAP组及对照组各检测项目比较
三、MPO与其他项目的相关性分析

经Pearson相关分析,MPO与Neu、CK-MB及受试组疾病严重程度呈正相关,与年龄、hs-CRP、TC、LDL-C、HDL-C、TG、AST、FBG、LDH、RBC、PLT均无相关性,见 表3。

表3 MPO与其他项目的相关性分析
四、MPO诊断试验

依据临床表现和冠状动脉造影,临床诊断ACS 41例、非ACS 37例。MPO诊断ACS的ROC曲线见 图1。MPO的AUC为0.927( P=0.000);诊断界值为212.59 μg/L,≥212.59 μg/L为阳性,实验诊断为ACS;<212.59 μg/L为阴性,实验诊断为非ACS。41例临床诊断为ACS的患者中MPO阳性39例、阴性2例;37例非ACS患者中MPO阳性5例、阴性32例。MPO诊断ACS的敏感性为95.1%、特异性为86.5%、总符合率为91.0%、假阴性率(漏诊率)为4.9%、假阳性率(误诊率)为13.5%、阳性预测值为88.6%、阴性预测值为94.1%。MPO与临床诊断ACS的方法(临床表现加冠状动脉造影)进行 Kappa一致性检验, Kappa值=0.819、 P=0.000,说明2种方法的吻合程度具有统计学意义,一致性较好。

图1 MPO诊断ACS的ROC曲线注:AUC=0.927, P=0.000

讨论

MPO是过氧化物酶家族中的重要成员,是一种由活化的中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌的白细胞酶。 MPO浓度与中性粒细胞激活程度之间存在极显著的相关性,是中性粒细胞的活化标志物。

Brennan等[ 1]报道胸痛患者在症状出现后的单次最初血浆MPO浓度能有效地预测心肌梗死[即使在基线cTnT阴性(<0.1 ng/mL)时]和其他心血管事件的发病危险。就诊时的MPO浓度还能预测就诊后30 d内和6个月内发生重大不良心脏事件(心肌梗死、需要血运重建或死亡)的危险。MPO有对胸痛患者进行危险分层和预测预后的作用。 Baldus等[ 2]研究了1 090例ACS患者,认为血清MPO浓度能识别cTnT<0.01 mg/L的危险患者。MPO与肌钙蛋白T、可溶性CD40L、C反应蛋白或ST段变化无相关性。MPO的释放是一个先决条件而不是心肌梗死的结果。Zhang等[ 3]认为MPO是一种促进粥样斑内脂蛋白氧化的白细胞酶,可能是动脉粥样硬化的一种调节者。白细胞-MPO和血-MPO浓度高表达与冠状动脉疾病有相关性。这些发现支持MPO可能是冠状动脉疾病的一个炎症指标,并且在动脉粥样硬化的诊断和危险评估中具有意义。

Esporcatte等[ 4]研究了140例胸痛患者,其中ACS 49例[包括NSTEMI(cTnI>1.0 ng/mL)13例],绘制ROC曲线[AUC(95% CI)=0.662 (0.5320.793)], MPO诊断界值为100 pmol/L。MPO≥100 pmol/L诊断急性心肌梗死的敏感性为92.3%、阴性预测值为98.1%、特异性为40.2%;经多因素分析后,MPO是诊断急性心肌梗死的唯一独立变量( OR值=8.04, P=0.048)。Chang等[ 5]指出STEMI患者血浆MPO浓度明显高于健康对照组( P<0.001),绘制MPO预测30 d不良临床事件的ROC曲线(AUC=0.858, P<0.001),MPO诊断界值≥1 150 ng/mL,敏感性及特异性分别为84.9%及84.2%。MPO是ST段抬高的急性心肌梗死患者30 d内发生不良心脏事件的重要的独立炎症预测因子。Ndrepepa等[ 6]研究874例经冠状动脉造影证实为冠心病的患者(稳定性冠心病382例、无ST段抬高的ACS 107例、ST段抬高的急性心肌梗死 191例),绘制ROC曲线[AUC(95% CI)=0.731(0.6920.770), P<0.001],得出MPO浓度升高与ACS有关,MPO浓度与ACS呈独立相关性( P<0.001)。Sawicki等[ 7]研究结论为MPO联合cTnI比单独应用cTnI评估ACS的敏感性高出6倍,MPO大大方便了ACS的早期诊断。

本研究结果表明ACS组血浆MPO浓度明显升高,与对照组、SAP组比较差异有统计学意义( P<0.05)。这与Brennan等[ 1]和Zhang等[ 3]报道基本相符。冠状动脉粥样硬化斑块处大量多形核中性粒细胞浸润、活化并脱颗粒,同时释放大量的MPO,造成冠状动脉粥样硬化斑块病变处和循环血液中MPO浓度增高,而导致粥样硬化斑块由稳定向不稳定转化进而诱发ACS[ 2, 8]。炎症在ACS的病理生理机制中起更重要的作用。故MPO可用于早期识别不稳定斑块,能作为ACS早期诊断的炎症标记物之一。本研究SAP组血浆MPO浓度高于对照组( P<0.05)。研究表明MPO存在于人动脉粥样硬化组织中,血管结合的MPO在脉管系统中活性持续存在[ 9]。MPO和巨噬细胞共存于病变中,并且能产生可以在动脉粥样硬化斑块中检测到的物质。本研究MPO与Neu、CK-MB及受试组疾病严重程度呈正相关( r值分别为0.288、0.469、0.757, P值分别为0.018、0.043、0.000),与年龄、hs-CRP、TC、LDL-C、HDL-C、TG、AST、FBG、LDH、RBC、PLT无相关性,与文献[ 2]结果一致。CK-MB在心肌发生实质性坏死后才升高,是ACS发生的结果。白细胞数的高低反映了机体炎症反应的程度。hs-CRP是一种急性时相反应蛋白。在冠状动脉粥样斑块病变处,尤其在粥样斑块破溃或糜烂处,存在广泛性炎症反应[ 8]。而 MPO既是一个氧化应激、促进动脉粥样硬化斑块形成的介质,又是一个系统性的炎症和不稳定斑块的生化标记物[ 1],对早期鉴别ACS等高危冠心病患者具有重要的临床意义。MPO可作为斑块不稳定的标志,并且优于CK-MB和hs-CRP。本研究通过绘制ROC曲线,确定MPO诊断界值,与临床诊断ACS的方法(临床表现加冠状动脉造影)进行对比研究,结果显示MPO诊断ACS的敏感性、特异性均较高,与临床诊断一致性较好。

MPO是一种预测易损性斑块的生物学指标,也是预测ACS炎症预后的指标。MPO作为一种新的预测ACS的炎症标志物,其表达和活性的升高[ 1]是ACS发生的原因,即MPO表达和活性的升高促进ACS发生、发展。而肌钙蛋白T、CK-MB等其他指标则是心肌发生实质性坏死后才升高,是ACS发生的结果。MPO表达和活性的升高先于肌钙蛋白T、CK-MB,甚至在胸痛发生2 h内[ 1],MPO水平即可明显升高。所以,对于胸痛患者而言,MPO快速、准确地预测其是否发生ACS将有更重要的临床意义。检测血浆MPO浓度是一种新的诊断ACS的方法,可以单独或联合其他指标用于胸痛患者筛查ACS高危人群。

The authors have declared that no competing interests exist.

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