随着生活水平的提高和生活方式的变化, 非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成为严重威胁人类身体健康的常见病和多发病。美国成人中的NAFLD患病率大约为10%~24%,欧洲和日本与美国相似^{[ 1]}。我国尚未见全国范围的研究。不同地区因人口组成与生活习惯、生活环境的不同,其患病率各异,但大致与美国相似^{[ 2, 3]}。NAFLD的发病机制尚不明确,已有研究表明NAFLD与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及代谢综合征关系密切。高游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)是代谢综合征的一个表现。我们探讨了FFA在NAFLD发病中的意义以及NAFLD患者FFA与IR的关系。

FFA是指非酯化的脂肪酸,是中性脂肪分解成的物质和热量的直接来源。当肌肉活动所需能源耗尽时,脂肪组织会分解中性脂肪为FFA来充当能源使用。在生理状态下FFA处于较低的水平,是人体重要的能源物质之一。病理状态下,高浓度的FFA具有细胞和组织毒性。FFA升高可通过抑制外周葡萄糖的利用、促进糖异生、损伤胰岛β细胞、影响呼吸链功能而致病。有研究^{[ 4]}指出,FFA是连接肥胖、IR、2型糖尿病以及代谢综合征各个组分的联结点。重要的是在胰岛素受体及受体后的信号转导方面,FFA可降低胰岛素刺激的葡萄糖转运,是引起IR的最主要非激素物质之一^{[ 5]}。本研究中NAFLD患者的FFA水平明显高于正常对照组( P<0.01),表明FFA浓度与NAFLD密切相关。NAFLD患者常伴有高脂血症,血脂异常尤其是乳糜微粒及VLDL的增多,经脂蛋白脂肪酶水解后也可产生大量FFA,这可能是造成NAFLD患者血清FFA水平升高的原因。

NAFLD的发病机制尚不明确,有众多假说。近年Day^{[ 6]}的“二次打击”学说被大多数学者认可,其认为初次打击主要为IR。IR通过促进外周脂肪分解和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪变性,并启动细胞适应程序,而脂肪变性的肝细胞活力相对不足并为氧应激提供了足够的反应基质,结果脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因子的敏感性增强。二次打击主要为随着反应性氧化代谢产物增多,导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白2和Fas配体被诱导活化,进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。因此多认为NAFLD的发病是以IR为中心的。有研究^{[ 7]}表明,FFA与IR关系密切,尤其在代谢综合征合并IR时,FFA升高更为显著。高水平的FFA通过抑制脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖氧化和非氧化利用途径,抑制细胞对葡萄糖的摄取和糖原合成机制,促进糖异生。同时高水平的FFA使胰岛素抗脂解、促进脂肪酸再酯化及其与受体结合后的生物/生理效应降低,导致机体产生IR。本研究中NAFLD患者HOMA-IR明显高于对照组( P<0.01),FFA与HOMA-IR呈正相关( r=0.325, P<0.05)。表明NAFLD患者中FFA与HOMA-IR密切相关。

综上所述,本研究结果显示NAFLD患者中FFA与IR密切相关,FFA致NAFLD可能通过IR而起作用。检测FFA对NAFLD患者的早期干预治疗有重要意义。但FFA是NAFLD的原发致病因子还是继发因子还有待进一步的研究证实。