NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一,是欧美发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因。普通成人NAFLD的患病率为20%~33%^{[ 5]}。2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD 的患病率分别为28%~55%和27%~92%^{[ 6]} 。 随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行,近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势。我国上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD的患病率在15%左右^{[ 7]} 。NAFLD的危险因素包括:高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式, IR、代谢综合征及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒感染与肝脂肪变关系密切,但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关。NAFLD的发病机制尚未完全阐明,“二次打击”学说是目前医学界广泛接受的假说。初次打击主要是IR和脂质代谢紊乱,导致血清中游离脂肪酸增多,而肝细胞对脂肪酸的高摄入使线粒体氧化超载,从而导致肝细胞的脂肪变性,引起肝脏脂质沉积,形成单纯性脂肪肝,为进一步的脂质过氧化反应提供了反应基质。第2次打击导致肝脏发生炎症、坏死和纤维化。脂肪肝发生后,须经脂质过氧化这一生化和结构破坏性打击,才能促进病变进展。除原有的增强氧化应激的有关因素继续作用外,另有一些新的或附加因素可增加脂质过氧化对肝脏进行第2次打击,如铁、IR持续存在、活化的炎症细胞和血管内皮细胞因子等。脂质过氧化不仅直接损害细胞膜,还可抑制抗氧化系统削弱细胞防御机制,与库普弗细胞及肝细胞释放的细胞因子共同进一步介导肝内炎症细胞浸润、肝细胞死亡、肝星状细胞活化和肝纤维化形成等改变。目前的研究表明,抑炎脂肪细胞因子如瘦素、脂联素分泌的缺乏;促炎脂肪细胞因子如抵抗素、肿瘤坏死因子α(TNFα)分泌的增加,使胰岛素信号传导途径,如磷脂酰肌醇-3激酶、促分裂原活化蛋白激酶等途径胰岛素信号传导功能减弱,从而通过不同的靶点影响肝脏的糖脂代谢,参与脂肪肝的形成。

RBP4是一种新的脂肪细胞因子,其生物学作用是将维生素A(Vit A)从肝脏转运至靶组织以及实现Vit A的细胞内转运代谢的特异的运转蛋白。Yang等^{[ 8]}研究认为RBP4不仅使磷脂酰肌醇3激酶活性下降,而且造成胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化降低。并直接诱导磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因表达,增加肝糖输出,从而参与IR的发生。我国学者也证实RBP4在中国糖尿病患者中参与了IR的发生^{[ 9]}。基于IR在NAFLD发病中的作用,且肝脏也是合成和分泌RBP4的主要器官,那RBP4是否与NAFLD的发病相关?RBP4是否是脂肪肝的独立危险因素?研究发现鼠类体内仅有20%的RBP4 来源于脂肪细胞,脂肪细胞RBP4基因表达强度还不到肝脏的20%。在IR状态下,肝脏组织RBP4变化情况尚不清楚。吴海娅等^{[ 10]}在糖尿病人群中评价了RBP4与脂肪肝的关系,结果表明在糖尿病患者中,伴有脂肪肝患者的RBP4水平显著升高,随着血清RBP4浓度的升高,脂肪肝患病风险显著增加。多因素Logistic回归分析提示RBP4是脂肪肝的独立危险因素。此研究结果提示RBP4可能参与了脂肪肝的发生。这些研究结果均提示RBP4可能与肝脏脂肪沉积有关。本研究表明,NAFLD患者的血清RBP4明显高于对照组;Logistic回归分析显示血清RBP4与NAFLD显著相关(预期比数比为1.138, P<0.05)。RBP4不仅与NAFLD相关,而且是NAFLD发病的独立危险因子。正常情况下,肝细胞内不发生脂质沉积。当发生IR时,血清中的游离脂肪酸增多,而肝细胞对脂肪酸的高摄入使线粒体氧化超载,从而导致肝细胞的脂肪变性,引起肝脏脂质沉积,形成NAFLD。但RBP4对肝细胞脂质代谢的影响机制尚未完全阐明。Seo等^{[ 11]}研究显示RBP4的生物学作用可能是影响视黄酸敏感转录因子如视黄酸受体(RAR)和视黄酸X受体(RXRs)的反式激活结构域。RXRs与过氧化酶体增殖物激活受体(PPARs)形成二聚体,通过与靶基因上特异的DNA元件结合,调控脂基因的转录。由此可知,RBP4增高引起IR及脂类代谢紊乱,从而引起NAFLD发生、发展的。但Lewis等^{[ 12]}的研究表明RBP4与IR并无相关性,所以是否存在RBP4通过其他机制影响NAFLD的发生,还有待进一步研究证实。