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唐暐, 王苓, 赵维莅, 陈玉宝, 沈志祥, 胡炯. 氟康唑预防血液病患者真菌感染的疗效分析. 25(7): 529-532
TANG Wei, WANG Ling, ZHAO Weili, CHEN Yubao, SHEN Zhixiang, HU Jiong. Effectiveness analysis of fluconazole prophylaxis of fungus infection in patients with hematological diseases. Labratory Medicine, 25(7): 529-532  
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氟康唑预防血液病患者真菌感染的疗效分析
唐暐, 王苓, 赵维莅, 陈玉宝, 沈志祥, 胡炯
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科,上海 200025

通讯作者：胡 炯,联系电话：021-64370045-601818。

作者简介：唐 暐,女,1966年生,硕士,主任医师,主要从事血液学研究。

摘要
目的

评价接受大剂量化疗和自体造血干细胞移植(HSCT)患者氟康唑200400 mg口服或静脉预防真菌感染的疗效。

方法

总结2008至2009年上海市瑞金医院骨髓移植病区35例血液恶性疾病患者42例次大剂量化疗和自体HSCT,采用氟康唑200400 mg口服或静脉预防真菌感染直至粒细胞缺乏得以恢复,所有粒细胞缺乏伴发热的患者均接受广谱抗菌药物治疗,结合高分辨计算机断层扫描(CT)和真菌病原学检测即曲霉半乳甘露聚糖(GM)抗原和1-3-β-D葡聚糖(BDG)抗原的检测结果,调整、指导临床的抗真菌治疗。

结果

本试验入组患者的外周血白细胞(WBC)计数谷值的中位数为0.1×109/L[(0.10.5) ×109/L]。粒细胞缺乏(中性粒细胞<0.5×109/L)持续时间的中位数为9 d(221 d),大剂量化疗组和自体HSCT组间差异无统计学意义( P=0.36)。6例次(14.3%)从未出现粒细胞缺乏伴发热事件,36例次(85.7%)出现了粒细胞缺乏伴发热事件,发热持续时间的中位数为4.5 d(113 d),大剂量化疗组和自体HSCT组患者中粒细胞缺乏伴发热的发生率差异无统计学意义( P=0.38)。其中7例虽经广谱抗菌药物经验性治疗,但仍持续发热7 d以上,GM/BDG试验动态观察和胸部CT扫描,尚无1例达到侵袭性真菌感染(IFI)的临床诊断和确诊标准。总共只有3例接受经验性广谱抗真菌的治疗,占粒细胞缺乏伴发热患者的8.3%。

结论

对于接受阿糖胞苷为主的大剂量化疗和自体HSCT的血液恶性疾病患者,与接受异体HSCT治疗患者不同,其曲霉感染的风险相对比较低。因此应用氟康唑作预防治疗即可达到满意的预防真菌感染疗效,无需应用广谱抗真菌药物进行预防治疗。

关键词: 氟康唑; 曲霉感染; 移植; 半乳甘露聚糖抗原试验
中图分类号:R446.5 文献标志码:A 文章编号:1673-8640(2010)07-0529-04
Effectiveness analysis of fluconazole prophylaxis of fungus infection in patients with hematological diseases
TANG Wei, WANG Ling, ZHAO Weili, CHEN Yubao, SHEN Zhixiang, HU Jiong
Department of Hematology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China
Abstract
Objective

To evaluate the effectiveness of fluconazole 200-400 mg by oral and intravenous administration for antifungal prophylaxis in patients with high-dose chemotherapy or autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).

Methods

From Ruijin hospital during 2008-2009, 35 patients with hematological malignancy received 21 cycles high-dose chemotherapy or 21 cycles of autologous HSCT. All these patients received fluconazole 200-400 mg by oral and intravenous administration as antifungal prophylaxis throughout the neutropenia phase. The patients with neutropenic fever were received broad spectrum antibiotics and computed tomography (CT) scan, which was galactomannan (GM) antigen/1-3-beta-D glucosans (BDG) antigen assay monitoring to guide the antifungal treatment.

Results

After high-dose chemotherapy or autologous HSCT, neutropenia occurred in all patients with median nadir white blood cell (WBC) level at 0.1×109/L [(0.1-0.5)×109/L] for a median of 9 d (2-21 d). There was no significant difference between high-dose chemotherapy and autologous HSCT ( P=0.36). 6 cases (14.3%) were not found neutropenic fever. A total of 36 cases (85.7%) had neutropenic fever with a median of 4.5 d (1-13 d). The incidence and duration of neutropenia and neutropenic fever had no statistical significance in the high-dose chemotherapy and autologous HSCT ( P=0.38). Though a total of 7 patients failed to respond to broad spectrum antibiotics with persistent fever over 7 d, but no one was in line with the diagnosis standard of invasive fungal infection (IFI). Only 3 cases (8.3% in neutropenic fever patients) received broad spectrum antifungal treatment.

Conclusions

In patients with hematological malignancy who receive cytarabine-based high-dose chemotherapy and autologous HSCT, fluconazole prophylaxis is effective. Unlike those patients who receive allogeneic HSCT, no broad spectrum antibiotics are necessary as prophylaxis due to the relative low risk of Aspergillus infection.

Keyword: Fluconazole; Aspergillus infection; Transplantation; Galactomannan assay

近年来, 随着大剂量化疗和造血干细胞移植(HSCT)的发展和普及, 血液恶性疾病的疗效明显提高。在接受大剂量化疗和干细胞移植预处理化疗过程中容易出现粒细胞减少和口腔或消化道黏膜屏障的破坏。同时广谱抗菌药物的大量使用, 使得侵袭性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)成为治疗相关死亡(treatment-related mortality, TRM)的主要原因。据文献报道, 在HSCT人群中IFI呈逐年上升趋势, 其发病率为17%60%[1]。由于临床真菌感染病原菌及感染病灶常不明确, 疾病进展迅速, 所以死亡率可高达86.7%[2]。欧洲癌症研究和真菌治疗研究组制定了IFI诊断和治疗指南, 我国IFI工作组也制定了《血液病/恶性肿瘤患者IFI的诊断标准与治疗原则》[3, 4]。本研究总结瑞金医院近期针对接受大剂量化疗和自体HSCT血液恶性疾病中出现粒细胞缺乏患者, 采用氟康唑预防治疗、结合高分辨计算机断层扫描(CT)和真菌病毒学检测即曲霉半乳甘露聚糖(GM)抗原和1-3-β -D葡聚糖(BDG)抗原指导下治疗的结果。

材料和方法
一、病例

2008年2月至2009年12月期间在上海市瑞金医院骨髓移植病区接受治疗的血液恶性疾病患者35例, 男25例, 女10例, 年龄1563岁, 平均34.7岁。急性非淋巴细胞白血病(acute myeloid leukemia, AML)18例, 粒细胞肉瘤1例, 多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)9例, 淋巴瘤(lymphoma, NHL)7例。

二、方法

1. 化疗和预处理方案 35例患者共接受大剂量化疗和自体HSCT 42例次, 其中包括自体HSCT 21例, 移植预处理方案包括:8例MM患者均接受马法兰200 mg/m2预处理, 7例NHL患者均接受卡莫司汀+阿糖胞苷+马法兰(BEAM)方案预处理, 1例粒细胞肉瘤患者接受白消安+去甲氧柔红霉素(Bu-IDA)预处理。大剂量化疗21例次, 方案为大剂量阿糖胞苷15例次, 剂量为23 g/m2× 6次。大剂量阿糖胞苷+米妥蒽醌6例次, 剂量为阿糖胞苷 2 g/m2× 4次+米妥蒽醌10 mg/m2× 3次。所有患者既往无临床诊断和/或确诊IFI病史。

2. 感染诊断、预防和治疗方案 所有患者均有中心静脉置管, 并在骨髓移植百级层流病房接受大剂量化疗和自体HSCT并至粒细胞恢复。所有患者均接受氟喹诺酮类抗菌药物(左氧氟沙星)预防。抗真菌感染预防方案为氟康唑200400 mg每日口服预防治疗, 无法耐受口服患者静脉注射给药。预防治疗自大剂量化疗或移植预处理开始直至患者粒细胞缺乏基本恢复。所有患者在接受大剂量化疗和预处理后每周进行GM和/或BDG试验2次。血清GM抗原测定采用Platelia-Aspergillus(Bio-Rad公司产品)酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒, 血清BDG抗原测定采用GKT-5M set动态真菌检测试剂盒(北京金山川科技发展有限公司)。

对于出现粒细胞缺乏伴发热的患者, 进行病原菌(细菌和真菌)培养(痰、血等), 并一线给予广谱抗菌药物碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)进行治疗, 并依据细菌学和药敏结果作相应的调整。广谱抗菌药物治疗5 d无效者, 行胸部CT显示肺部侵润性病灶和/或GM/BDG试验呈现阳性的患者, 停用氟康唑, 改用广谱抗真菌药物如伊曲康唑或伏立康唑、醋酸卡泊芬净等以覆盖曲霉感染可能。

三、统计学方法

采用SPSS 11.0软件分析, 对定性资料采用χ 2检验, 定量资料采用t检验, 相关分析采用直线相关回归法, P< 0.05为差异有统计学意义。

结 果
一、粒细胞缺乏伴发热事件

本组42例次大剂量化疗和自体HSCT患者化疗后均出现Ⅳ 度血液学毒性, 外周血白细胞(WBC)计数谷值中位数为0.1× 109/L[(0.10.5)× 109/L]。中性粒细胞缺乏(中性粒细胞< 0.5× 109/L)持续天数的中位数为9 d(221 d), 血小板< 20× 109/L组其持续天数的中位数为11 d(135 d)。大剂量化疗组的粒细胞缺乏状态持续时间的中位数是8 d(221 d), 自体HSCT组则为9 d(919 d), 2组间差异无统计学意义(P=0.36)。大剂量化疗组血小板降低持续时间的中位数为7 d(123 d), 明显低于自体HSCT组的13 d(535 d, P=0.002)。

42例次患者6例次(14.3%)从未出现粒细胞缺乏伴发热的事件, 36例次(85.7%)出现了粒细胞缺乏伴发热的事件, 其发热持续时间的中位数为4.5 d(113 d), 其中大剂量化疗组19例次, 自体HSCT组17例次, 2组粒细胞缺乏伴发热事件的发生率差异无统计学意义(P=0.38)。

进一步分析提示, 粒细胞缺乏伴发热持续的时间与粒细胞缺乏自身持续的时间相关(r=0.31, P=0.045), 与血小板下降持续的时间无关(r=0.04, P=0.76)。见图1。

图1 粒细胞缺乏伴发热时间与大剂量化疗、自体HSCT后骨髓抑制关系

二、细菌学检测和抗菌药物治疗

所有患者在粒细胞缺乏伴发热时均自外周血和深静脉置留管中采样进行真菌学的培养, 有咳嗽、咳痰患者则进行痰培养。结果从血培养中检出肺炎克雷伯菌1例, 大肠埃希菌1例, 另从导管取样中检出嗜麦芽窄食单胞菌1例, 检出率为7%。

17例患者经一线抗菌药物治疗5 d内热退, 余19例粒细胞缺乏伴发热者则持续了5 d以上, 后均加用万古霉素作加强治疗。这19例病例中自体HSCT组7例, 大剂量化疗组12例, 2组间差异无统计学意义(P=0.19)。加用万古霉素后仍有7例发热持续时间> 7 d, 其中大剂量化疗组5例, 自体HSCT组2例, 2组间差异无统计学意义(P=0.27)。

三、真菌检测和抗真菌治疗

本组42例次患者接受氟康唑预防性治疗时间的中位数为18.5 d(928 d)。36例次的粒细胞缺乏伴发热患者均采集外周血和深静脉置留管液实行真菌学培养, 若有咳嗽、咳痰患者再实行痰真菌培养, 结果均为阴性。

对7例粒细胞缺乏伴发热且发热时间持续> 7 d的患者实行胸部CT平扫, 仅发现其中1例患者出现可疑肺部病灶, 另2例患者表现为动态监测的GM和/或BDG试验呈阳性结果。结合临床、实验室结果, 影像学以及微生物学依据, 按照IFI诊断标准, 尚无1例达到临床诊断和/或确诊的标准。上述7例患者中, 3例患者给予广谱抗真菌药的经验性治疗, 占粒细胞缺乏伴发热患者的8.3%, 其中单独用伏立康唑1例, 单独用伊曲康唑1例, 应用伏立康唑+醋酸卡泊芬净1例。2例自体HSCT患者病例考虑为植入热的可能, 又加用小剂量激素治疗后症状明显改善。另有2例大剂量化疗患者继续原抗菌药物方案治疗后体温均逐步正常, 尚无1例出现治疗相关感染死亡。

讨 论

血液恶性疾病患者经大剂量化疗和/或HSCT后, 预后有显著改善。随之而来的是较长时间的粒细胞缺乏, 粒细胞缺乏伴发热感染已经成为一个主要问题。随着抗菌药物的广泛应用, 中心静脉置留管以及大剂量化疗对黏膜屏障破坏, IFI逐步成为粒细胞缺乏伴发热的重要原因之一。由于粒细胞缺乏患者的真菌感染缺少全身感染典型症状或体征, 病原菌及感染病灶常不明确, 病情严重而且进展迅速, 对于具有高危因素的患者有必要进行预防治疗[5]。我国制定的关于血液病/恶性肿瘤患者IFI的诊断标准与治疗原则中指出, 适合进行预防性治疗的患者群包括接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量糖皮质激素治疗的患者、淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等[4]。

如何选择合理的预防用药一直是令临床医师困扰的问题。氟康唑作为传统抗真菌药物, 具有口服和静脉制剂, 适宜于序贯治疗, 但其仅能覆盖酵母菌。随着近年来耐药菌株逐步增多, 引发越来越多的学者关注新型广谱抗真菌药物如伊曲康唑、伏立康唑和伯沙康唑的预防治疗效果, 其优势在于能覆盖酵母菌和多数曲霉。悉知上述广谱抗真菌药物预防治疗的广泛应用也相应带来耐药菌株或罕见菌株增多的危险, 因此临床上如何选择抗真菌药物适宜高危患者进行有效预防成为关键[57]。近年来, GM试验和BDG试验检测真菌抗原作为IFI辅助诊断手段逐步得到应用, 可对真菌感染高危患者进行连续动态抗原监测, 结合高分辨度CT检查等综合分析, 有利于早期临床诊断IFI和指导治疗[8]。

本研究分析35例血液系统恶性疾病患者, 42例次大剂量化疗或自体HSCT后临床全部出现重度的粒细胞缺乏, WBC谷值的中位数仅0.1× 109/L, 粒细胞缺乏持续时间的中位数高达9 d, 且所有患者均进行中心静脉置留管, 具有真菌感染尤其是酵母菌感染的高危因素。大剂量化疗和自体HSCT患者在粒细胞缺乏发生的严重程度、持续时间等差异均无统计学意义, 并且粒细胞缺乏伴发热发生率以及发热持续时间等也一致, 与国内外报道相近[5, 9]。

本组粒细胞缺乏伴发热患者均采用氟康唑口服或静脉注射预防性治疗后, 7例应用广谱抗菌药物经验性治疗仍持续发热7 d以上, GM/BDG试验动态观察和胸部CT显示, 没有1例达到IFI的临床诊断和确诊的标准。多数患者经过广谱抗菌药物联合治疗后发热症状得以改善, 其中只有3例接受了经验性广谱抗真菌的治疗, 仅占所有粒细胞缺乏伴发热患者的8.3%。提示对于接受阿糖胞苷为主大剂量化疗和自体HSCT患者, 与接受异体HSCT患者不同, 曲霉感染的风险比较低, 应用氟康唑作为预防治疗完全可达到满意的预防真菌感染疗效。然而, 为了更好监测真菌感染尤其是曲霉感染的发生, 临床能够结合实验室的GM/BDG试验和CT结果来监测并指导抗曲霉的经验性治疗和/或抢先治疗, 方是安全有效的真菌感染防治策略。综上所述, 接受大剂量化疗和自体HSCT, 继往无曲霉感染病史的患者, 无需应用广谱抗真菌药物进行预防治疗。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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