原发性闭角型青光眼的分子生物学研究进展

doi:10.3969/j.issn.1673-8640.2018.04.019

摘要/Abstract

摘要：

原发性闭角型青光眼（PACG）是由遗传及环境因素相互作用所致的复杂疾病,其房角关闭的机制尚不清楚。对PACG相关基因的研究有助于探明PACG的发病机制,同时对PACG的早期诊断和治疗具有重要意义。全基因组关联研究（GWAS）及多中心合作的发展使得近年来国内外对PACG的易感基因研究越来越多。文章对PACG相关的研究背景及分子生物学研究进展进行综述,进一步探讨PACG的发病机制。

关键词: 原发性闭角型青光眼, 基因, 全基因组关联研究

Abstract:

Primary angle-closure glaucoma（PACG） is a complex disease caused by the interaction of multiple genes and environmental factors,with strong genetic predisposition. The study of PACG-related genes can investigate the pathogenesis of PACG,and it is of significance for the early diagnosis and treatment of PACG. Genome-wide association studies（GWAS） and multicenter cooperation lead to more and more studies on susceptibility genes to PACG at home and abroad in recent years. The research background of PACG and the progress of molecular biology are reviewed,and the pathogenesis of PACG is investigated further.

Key words: Primary angle-closure glaucoma, Gene, Genome-wide association studies

中图分类号:

R446.1

万雅妮综述, 曹文俊审校. 原发性闭角型青光眼的分子生物学研究进展[J]. 检验医学, 2018, 33(4): 359-364.

WAN Yani, CAO Wenjun. Research progress on the molecular biology of primary angle-closure glaucoma[J]. Laboratory Medicine, 2018, 33(4): 359-364.

图/表 2

参考文献 30

[1]	中华医学会眼科学分会青光眼学组. 我国原发性青光眼诊断和治疗专家共识(2014 年)[J]. 中华眼科杂志,2014,65(5):382-383.
[2]	YANOFF M,DUKER J S.Ophthalmology[M]. 4th ed. Philadelphia PA:Elsevier Saunders,2014:1012-1013.
[3]	李凤鸣,谢立信. 中华眼科学[M]. 3版. 北京:人民卫生出版社,2014:1656.
[4]	SUN X,DAI Y,CHEN Y,et al.Primary angle closure glaucoma:what we know and what we don't know[J]. Prog Retin Eye Res,2017,57:26-45.
[5]	CHAN E W,LI X,THAM Y C,et al.Glaucoma in Asia:regional prevalence variations and future projections[J]. Br J Ophthalmol,2016,100(1):78-85.
[6]	AHRAM D F,ALWARD W L,KUEHN M H.The genetic mechanisms of primary angle closure glaucoma[J]. Eye(Lond),2015,29(10):1251-1259.
[7]	唐冰花,曹文俊. 原发性开角型青光眼易感基因研究中GWAS的应用[J]. 检验医学,2016,31(4):329-333.
[8]	VITHANA E N,KHOR C C,QIAO C,et al.Genome-wide association analyses identify three new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma[J]. Nat Genet,2012,44(10):1142-1146.
[9]	HONG S,TROYANOVSKY R B,TROYANOVSKY S M.Spontaneous assembly and active disassembly balance adherens junction homeostasis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(8):3528-3533.
[10]	AWADALLA M S,THAPA S S,HEWITT A W,et al.Association of genetic wariants with primary angle closure glaucoma in two different populations[J]. PLoS One,2013,8(6):e67903.
[11]	JANDRIG B,SEITZ S,HINZMANN B,et al.ST18 is a breast cancer tumor suppressor gene at human chromosome 8q11.2[J]. Oncogene,2004,23(57):9295-9302.
[12]	WEI X,NONGPIUR M E,DE LEON M S,et al. Genotype-phenotype correlation analysis for three primary angle closure glaucoma-associated genetic polymorphisms[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2014,55(2):1143-1148.
[13]	KHOR C C,DO T,JIA H,et al.Genome-wide association study identifies five new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma[J]. Nat Genet,2016,48(5):556-562.
[14]	AUNG T,KHOR C C.Glaucoma genetics:recent advances and future directions[J]. Asia Pac J Ophthalmol(Phila),2016,5(4):256-259.
[15]	SHEN Z,YE Y,KAUTTU T,et al.Novel focal adhesion protein kindlin-2 promotes the invasion of gastric cancer cells through phosphorylation of integrin beta1 and beta3[J]. J Surg Oncol,2013,108(2):106-112.
[16]	HUANG W,FAN Q,WANG W,et al.Collagen:a potential factor involved in the pathogenesis of glaucoma[J]. Med Sci Monit Basic Res,2013,19:237-240.
[17]	MICHEAL S,YOUSAF S,KHAN M I,et al.Polymorphisms in matrix metalloproteinases MMP1 and MMP9 are associated with primary open-angle and angle closure glaucoma in a Pakistani population[J]. Mol Vis,2013,19:441-447.
[18]	AWADALLA M S,BURDON K P,KUOT A,et al.Matrix metalloproteinase-9 genetic variation and primary angle closure glaucoma in a Caucasian population[J]. Mol Vis,2011,17:1420-1424.
[19]	AWADALLA M S,THAPA S S,BURDON K P,et al.The association of hepatocyte growth factor(HGF) gene with primary angle closure glaucoma in the Nepalese population[J]. Mol Vis,2011,17:2248-2254.
[20]	JIANG Z,LIANG K,DING B,et al.Hepatocyte growth factor genetic variations and primary angle-closure glaucoma in the Han Chinese population[J]. PLoS One,2013,8(4):e60950.
[21]	HU D N,RITCH R.Hepatocyte growth factor is increased in the aqueous humor of glaucomatous eyes[J]. J Glaucoma,2001,10(3):152-157.
[22]	AYUB H,KHAN M I,MICHEAL S,et al.Association of eNOS and HSP70 gene polymorphisms with glaucoma in Pakistani cohorts[J]. Mol Vis,2010,16:18-25.
[23]	AWADALLA M S,THAPA S S,HEWITT A W,et al.Association of eNOS polymorphisms with primary angle-closure glaucoma[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2013,54(3):2108-2114.
[24]	NONGPIUR M E,KHOR C C,JIA H,et al.ABCC5, a gene that influences the anterior chamber depth,is associated with primary angle closure glaucoma[J]. PLoS Genet,2014,10(3):e1004089.
[25]	WANG I J,LIN S,CHIANG T H,et al.The association of membrane frizzled-related protein(MFRP) gene with acute angle-closure glaucoma-a pilot study[J]. Mol Vis,2008,14:1673-1679.
[26]	CHEN Y,CHEN X,WANG L,et al.Extended association study of PLEKHA7 and COL11A1 with primary angle closure glaucoma in a Han Chinese population[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2014,55(6):3797-3802.
[27]	CHEN X,CHEN Y,WIGGS J L,et al.Association of matrix metalloproteinase-9(MMP9) variants with primary angle closure and primary angle closure glaucoma[J]. PLoS One,2016,11(6):e0157093.
[28]	MILLER M A,FINGERT J H,BETTIS D I.Genetics and genetic testing for glaucoma[J]. Curr Opin Ophthalmol,2017,28(2):133-138.
[29]	LI S,CHEN Y,SHAO M,et al.Association of plasma complement C3 levels with primary angle-closure glaucoma in older women[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2017,58(1):682-689.
[30]	LI S,SHAO M,TANG B,et al.The association between serum uric acid and glaucoma severity in primary angle closure glaucoma:a retrospective case-control study[J]. Oncotarget,2017,8(2):2816-2824.

相关基因	SNP	位置	编码蛋白	描述	已报道人群
PLEKHA7	rs11024102、 rs216489	11p15.2-p15.1	编码黏着连接蛋白	特定的PLEKHA7表达于肌肉、血管内皮、虹膜内皮、睫状体、睫状突、小梁网和脉络膜	尼泊尔、中国汉族人群
COL11A1	rs3753841、 rs1676486 rs12138799	1p21.1	编码Ⅺ型胶原蛋白	表达于大多数眼部组织,尤其是虹膜和小梁网	澳大利亚、尼泊尔人群中国汉族人群
PCMTD1- ST18	rs1015213	8q11.23	PCMTD1编码蛋白-L- 异天冬氨酸-O-甲基结构域;ST18编码一种锌指结构DNA 结合蛋白	目前对该基因功能知之甚少,但该基因会在虹膜和小梁网表达,这一点涉及青光眼的发病机制	尼泊尔人群
EPDR1	rs3816415	7p14.1	编码糖化Ⅱ型跨膜蛋白, 即室膜相关蛋白1	有潜在的细胞黏着功能,与原钙黏连素和室管膜蛋白类似	亚洲、欧洲人群
CHAT	rs1258267	10q11.23	编码乙酰转移酶	乙酰胆碱在瞳孔收缩过程中起作用,影响乙酰胆碱代谢的基因产生突变可能会增加患 PACG的风险	亚洲、欧洲人群
GLIS3	rs736893	9p24.2	是类Krüppel锌指蛋白 GLI样亚家族成员之一	GLIS3邻近的SNP位点与糖尿病相关,rs736893是已证实的与PACG 有关的位点	亚洲、欧洲人群
FERMT2	rs7494379	14q22.1	编码PLEKHC1蛋白	PLEKHC1为细胞外基质的组成成分,在细胞黏着中起作用	亚洲、欧洲人群
DPM2/ FAM102A	rs3739821	9q34.11	DPM2突变与糖基化先天性缺陷有关, FAM102A基因的表达对雌二醇的升高敏感	DPM2、FAM102A在所有检测过的眼组织中表达	亚洲、欧洲人群
MMP9	rs2250880、 rs17576、 rs3818249	20q13.12	编码参与组织重建的酶	MMP9基因突变可通过损伤重构细胞外基质的能力而影响蛋白功能。MMP9存在于房水中, 且可能涉及眼内压调节机制	中国南方、中国台湾人群巴基斯坦、澳大利亚高加索人群
HGF	rs5745718、 rs12536657、 rs12540393、 rs17427817	7q21.11	编码HGF蛋白	HGF在刺激各种眼部组织的生长和迁移过程中起重要作用,这些眼部组织包括角膜上皮细胞和内皮细胞、虹膜、视网膜色素上皮细胞、晶状体上皮细胞和小梁网	尼泊尔、中国汉族人群
eNOS	rs3793342	7q36.1	eNOS以L-精氨酸为底物, 在血管内皮生成一氧化氮	eNOS过表达会在人眼组织中产生血管舒张和增加血流量,从而被认为具有神经保护性	巴基斯坦、澳大利亚人群
HSP70	rs1043618	3	HSP	当HSP上调以应对各种形式的代谢压力时,其被证实有保护功能	巴基斯坦、澳大利亚人群
ABCC5	rs1401999	3q27.1	也称MRP5,rs1401999 位点突变会导致ACD的改变	主要参与组织防御和细胞信号转导,表达在大多数人体眼组织中,包括角膜、视网膜色素上皮、视网膜、虹膜、睫状体和晶状体	新加坡的印度和马来西亚人群、中国汉族人群

相关基因	SNP	位置	编码蛋白	描述	已报道人群
PLEKHA7	rs11024102、 rs216489	11p15.2-p15.1	编码黏着连接蛋白	特定的PLEKHA7表达于肌肉、血管内皮、虹膜内皮、睫状体、睫状突、小梁网和脉络膜	尼泊尔、中国汉族人群
COL11A1	rs3753841、 rs1676486 rs12138799	1p21.1	编码Ⅺ型胶原蛋白	表达于大多数眼部组织,尤其是虹膜和小梁网	澳大利亚、尼泊尔人群中国汉族人群
PCMTD1- ST18	rs1015213	8q11.23	PCMTD1编码蛋白-L- 异天冬氨酸-O-甲基结构域;ST18编码一种锌指结构DNA 结合蛋白	目前对该基因功能知之甚少,但该基因会在虹膜和小梁网表达,这一点涉及青光眼的发病机制	尼泊尔人群
EPDR1	rs3816415	7p14.1	编码糖化Ⅱ型跨膜蛋白, 即室膜相关蛋白1	有潜在的细胞黏着功能,与原钙黏连素和室管膜蛋白类似	亚洲、欧洲人群
CHAT	rs1258267	10q11.23	编码乙酰转移酶	乙酰胆碱在瞳孔收缩过程中起作用,影响乙酰胆碱代谢的基因产生突变可能会增加患 PACG的风险	亚洲、欧洲人群
GLIS3	rs736893	9p24.2	是类Krüppel锌指蛋白 GLI样亚家族成员之一	GLIS3邻近的SNP位点与糖尿病相关,rs736893是已证实的与PACG 有关的位点	亚洲、欧洲人群
FERMT2	rs7494379	14q22.1	编码PLEKHC1蛋白	PLEKHC1为细胞外基质的组成成分,在细胞黏着中起作用	亚洲、欧洲人群
DPM2/ FAM102A	rs3739821	9q34.11	DPM2突变与糖基化先天性缺陷有关, FAM102A基因的表达对雌二醇的升高敏感	DPM2、FAM102A在所有检测过的眼组织中表达	亚洲、欧洲人群
MMP9	rs2250880、 rs17576、 rs3818249	20q13.12	编码参与组织重建的酶	MMP9基因突变可通过损伤重构细胞外基质的能力而影响蛋白功能。MMP9存在于房水中, 且可能涉及眼内压调节机制	中国南方、中国台湾人群巴基斯坦、澳大利亚高加索人群
HGF	rs5745718、 rs12536657、 rs12540393、 rs17427817	7q21.11	编码HGF蛋白	HGF在刺激各种眼部组织的生长和迁移过程中起重要作用,这些眼部组织包括角膜上皮细胞和内皮细胞、虹膜、视网膜色素上皮细胞、晶状体上皮细胞和小梁网	尼泊尔、中国汉族人群
eNOS	rs3793342	7q36.1	eNOS以L-精氨酸为底物, 在血管内皮生成一氧化氮	eNOS过表达会在人眼组织中产生血管舒张和增加血流量,从而被认为具有神经保护性	巴基斯坦、澳大利亚人群
HSP70	rs1043618	3	HSP	当HSP上调以应对各种形式的代谢压力时,其被证实有保护功能	巴基斯坦、澳大利亚人群
ABCC5	rs1401999	3q27.1	也称MRP5,rs1401999 位点突变会导致ACD的改变	主要参与组织防御和细胞信号转导,表达在大多数人体眼组织中,包括角膜、视网膜色素上皮、视网膜、虹膜、睫状体和晶状体	新加坡的印度和马来西亚人群、中国汉族人群

年份（年）	研究团队	验证基因	技术方法	验证人群
2008	台湾大学医学院附属医院眼科	MFRP^[25]	直接测序法	中国汉族人群
2010	伊斯兰堡COMSATS信息技术研究所生物科学部、雷德布德大学奈梅亨医疗中心	eNOS, HSP70^[22]	PCR、VNTR、 PCR-RFLP	巴基斯坦人群
2012	新加坡眼科研究所、北京同仁眼科中心等多中心	PLEKHA7、 COL11A1、 PCMTD1-ST18^[8]	GWAS	新加坡、中国香港、印度、马来西亚、越南人群
2013	安徽医科大学第二附属医院眼科、弗林德斯大学医学中心、尼泊尔青光眼眼科诊所	HGF^[20]、	PCR-RFLP、质谱	中国汉族、尼泊尔、澳大利亚高加索人群
2013	安徽医科大学第二附属医院眼科、弗林德斯大学医学中心、尼泊尔青光眼眼科诊所	COL11A1、 PCMTD1-ST18、 PLEKHA7、 TXNRD2 ^[10]	PCR-RFLP、质谱	中国汉族、尼泊尔、澳大利亚高加索人群
2014	复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科	COL11A1、 PLEKHA7^[26]	MALDL-TOF MS	中国汉族人群
2014	新加坡眼科研究所、北京同仁眼科中心等多中心	ABCC5^[24]	GWAS	新加坡的印度和马来西亚、中国人群
2016	复旦大学眼耳鼻喉科医院眼科、哈佛医学院眼科等	MMP9^[27]	TaqMan探针	中国汉族人群
2016	新加坡眼科研究所、越南国家眼科研究所、北京同仁眼科中心等多中心	EPDR1、 GLIS3、 DPM2-FAM102A、 CHAT、 FERMT2^[13]	GWAS	亚洲人群欧洲人群

年份（年）	研究团队	验证基因	技术方法	验证人群
2008	台湾大学医学院附属医院眼科	MFRP^[25]	直接测序法	中国汉族人群
2010	伊斯兰堡COMSATS信息技术研究所生物科学部、雷德布德大学奈梅亨医疗中心	eNOS, HSP70^[22]	PCR、VNTR、 PCR-RFLP	巴基斯坦人群
2012	新加坡眼科研究所、北京同仁眼科中心等多中心	PLEKHA7、 COL11A1、 PCMTD1-ST18^[8]	GWAS	新加坡、中国香港、印度、马来西亚、越南人群
2013	安徽医科大学第二附属医院眼科、弗林德斯大学医学中心、尼泊尔青光眼眼科诊所	HGF^[20]、	PCR-RFLP、质谱	中国汉族、尼泊尔、澳大利亚高加索人群
2013	安徽医科大学第二附属医院眼科、弗林德斯大学医学中心、尼泊尔青光眼眼科诊所	COL11A1、 PCMTD1-ST18、 PLEKHA7、 TXNRD2 ^[10]	PCR-RFLP、质谱	中国汉族、尼泊尔、澳大利亚高加索人群
2014	复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科	COL11A1、 PLEKHA7^[26]	MALDL-TOF MS	中国汉族人群
2014	新加坡眼科研究所、北京同仁眼科中心等多中心	ABCC5^[24]	GWAS	新加坡的印度和马来西亚、中国人群
2016	复旦大学眼耳鼻喉科医院眼科、哈佛医学院眼科等	MMP9^[27]	TaqMan探针	中国汉族人群
2016	新加坡眼科研究所、越南国家眼科研究所、北京同仁眼科中心等多中心	EPDR1、 GLIS3、 DPM2-FAM102A、 CHAT、 FERMT2^[13]	GWAS	亚洲人群欧洲人群